BRCA突变

  卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.卵巢癌患者为什么要做基因检测？ 首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略； 其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗； 最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD？ HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？ 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者： 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者：   无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者： 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本？ 遗传咨询为目的患者： 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者： 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。 肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告？ 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？ BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 […]

乳腺癌是女性健康的一大威胁，也是目前患病率最高的一种癌症。在乳腺癌中，最难治的当属三阴性乳腺癌（TNBC）。 TNBC易转移易复发，进展迅速。而且，癌细胞表面的激素受体和HER2均为阴性，缺乏可靶向的靶点，治疗选择十分有限。不过近些年来也诞生了不少TNBC的新疗法。 乳腺癌的分型 1 早期TNBC治疗的进展 近些年来，早期TNBC治疗的最大进展当属新辅助治疗的广泛应用。所谓新辅助治疗，指的就是在手术切除肿瘤前，预先通过化疗、免疫治疗等全身治疗手段，缩小肿瘤，降低肿瘤分级。 研究显示，如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解，TNBC患者的5年生存率也能达到90%左右，与其它亚型的乳腺癌相当。而且，通过新辅助治疗让肿瘤降级，也让更多的患者得以保留乳腺，避免创伤很大的腋窝淋巴结清扫。 除了化疗外，PD-1抑制剂和PARP抑制剂也开始分别被用于PD-L1阳性和BRCA突变的TNBC患者，效果也都不错，病理完全缓解率更高。 早期TNBC的治疗手段 2 晚期TNBC治疗的进展 近些年来，新的晚期TNBC治疗方法可谓层出不穷，在ADC药物、PARP抑制剂等诸多治疗方法的围攻下，晚期TNBC早已不是一个不治之症了。 晚期TNBC的治疗手段   欲使其灭亡，先使其疯狂 在TNBC中，大约有15%左右的患者携带了种系BRCA突变。这一突变让她们的DNA损伤修复能力被削弱，患乳腺癌的风险大大增加，但也让癌细胞对剩余的DNA损伤修复途径——PARP更为依赖。 PARP抑制剂就是针对BRCA突变癌细胞的这一弱点，让癌细胞的基因疯狂突变而死亡。在BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月。 PARP抑制剂让BRCA突变的癌细胞突变致死 靶向其它靶点 TNBC难治是因为它表面缺乏激素受体和HER2，传统的靶向药物无法应用。但是，TNBC表面还有其它可控靶向的靶点，比如Trop-2。Trop-2是一种广泛存在于多种实体瘤表面的标志分子，在TNBC中的中高表达率有90%左右。 在III期临床试验中，靶向Trop-2分子的ADC药物戈沙妥珠单抗将晚期TNBC患者的中位无进展生存期从1.7个月大幅提高到5.6个月，中位总生存期也从6.7个月延长到12.1个月。目前，这一药物已经在国内获批上市。 除戈沙妥珠单抗外，同样靶向Trop-2的Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）也在初步试验中也取得了不错的疗效，客观缓解率达到了35%。 ADC药物通过靶向Trop-2，将其上搭载的细胞毒性药物送给癌细胞 你的三阴，真的三阴吗? 虽然说三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，但阴性并不意味着完全不表达这些分子。比如说HER2，只有免疫组化评分达到3+才被视为阳性，1+和2+的低表达患者只是因为使用曲妥珠单抗等传统HER2靶向疗法效果不佳，才被视为阴性。 但最近，一款HER2靶向的ADC药物DS-8201挑战了HER2的阳性标准。在包括45%TNBC患者的HER2低表达患者中，DS-8201相比医生选择的化疗，将中位无进展生存期从5.1个月提高到9.9个月，中位总生存期从16.8个月延长到23.4个月，首次让HER2低表达患者也能从HER2靶向治疗中获益。 在HR阴性乳腺癌中，有22.5%为HER2低表达，原先被视为TNBC 此外，通过雄激素受体、PI3K、EGFR等靶点治疗TNBC的研究也都取得了一定的成果。大红大紫的免疫治疗虽说在TNBC中一路走的磕磕绊绊，多个适应症获批又被撤回，但K药联合化疗在PD-L1阳性的小部分患者中还是有不错的效果。 希望将来能有更多更有效的TNBC疗法诞生。但也不要忘了，定期筛查，及时在早期发现肿瘤，才是乳腺癌防治的最佳法宝。  

2015年中国癌症统计数据显示，我国每年新发卵巢癌5.21万例，平均每天新增143位患者。 目前我国每年新检出携带BRCA基因突变的新发卵巢癌患者约2,000人，从初始治疗阶段就启动PARP抑制剂维持治疗，有望通过精准靶向治疗使她们脱离卵巢癌反复复发的怪圈。 图片来源：摄图网 “不能告诉她吃药需要花多少钱，要是她知道那么贵，会拒绝一切治疗的！”许丽说。她今年35岁，是广州一名普通职员。爸爸离世较早，和妈妈相依为命的十几年里，许丽都是最坚强的那个人。 然而在跟我们谈起妈妈患病情况时，长久以来伪装的坚强瞬间崩塌，她哽咽着说，“我不能眼睁睁看着妈妈在我面前承受剧痛，不能眼睁睁看着她离我而去。我只想让她安心治疗，能够陪我久一点。” 1 疫情与癌症 当一切艰难都被碰上 2020年1月，许丽的妈妈被诊断为“卵巢癌”，此时CA125指标已经上升至90U/ml多（CA-125是一种肿瘤标志物，在某些癌症如上皮性卵巢癌患者中，血CA125值都会升高。正常CA-125范围在1-35U/ml）。 然而未来得及等许丽决定下一步怎么办，新冠爆发了。 图片来源：摄图网 “我在广州，我妈在江西老家，平时开车4个多小时的距离，现在我们只能在电话两头干着急。” 疫情期间，几乎所有的医院都只能保留发热门诊，进一步检查治疗只能暂时搁置。“我们现在收不了，等可以收入院患者的时候我通知您好吗？”结果这一等，就是一个多月。 2月底，心急如焚的许丽实在无法继续坐等下去，趁着广州解禁政策略有松动，许丽赶紧开车回家，带着妈妈去医院做进一步检查。 可惜，在疾病面前，时间没有跑赢扩散的速度。 住进当地医院之后，刘妈妈被确诊为卵巢癌IIIC期，已经进入了卵巢癌中晚期。“我看到结果的时候挺震惊的，这个病真的藏得很深，我妈妈之前一点感觉都没有，进展太快了，根本反应不过来。”许丽不敢在妈妈面前表露太多情绪，只告诉妈妈是卵巢囊肿，要做手术切除。 3月初，许丽陪妈妈在当地医院完成手术。手术切除了子宫、附件、阑尾，好在淋巴没有发现转移。 月底，刘妈妈便开始接受第一次化疗。“第4次化疗的时候，我妈检查发现有点肝损伤，而且还发现了肉眼可见的病灶。化疗反应太大了，第6次才刚结束，我妈的肝脏已经没办法再继续接受化疗了。” 中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授介绍说，卵巢癌发现晚，约70%患者确诊时已经是晚期；卵巢癌至今没有可靠的早期筛查手段。70%一线治疗达到完全缓解的卵巢癌患者3年内仍会复发。 在以PARP抑制剂为代表的靶向药维持治疗问世之前，多数卵巢癌患者在术后需完成6次以铂类药物为基础的化疗，达到缓解后停止治疗，进入随访观察期，直至肿瘤复发再进行治疗。 而后反复复发、反复化疗，患者逐渐发展为对铂类药物耐药，铂耐药后则缺乏有效治疗手段。这种无奈的被动等待给患者和家属带来了难以承受的心理及经济负担。 2 一扇未开的“门” 治疗之路阻隔重重   许丽说，“医生建议妈妈做BRCA基因检测，结果显示BRCA2基因有致病突变。医生说这是不幸中的幸运，因为对BRCA基因突变的新发患者，如果在化疗结束后用靶向药奥拉帕利进行维持治疗效果是最好的，甚至有治愈的可能和希望。”   可是生活总是擅长泼冷水。许丽在大夫、药房及医保处之间来回咨询，才了解到虽然今年开始奥拉帕利已经被纳入了国家医保，但是只针对铂敏感复发患者才可以报销，像妈妈这样初次治疗患者并不在医保范围。想吃药，就要自费。   图片来源：摄图网 许丽给我们算了一笔账：一次化疗报销后也需要1万多，护理及营养还需要5000左右，从手术到化疗，十多万已经花得一干二净。而自己也有家庭，孩子的教育、各种贷款等，如果再加上靶向药，对家庭而言是一座沉重的大山。   “我连护工都请不起，现在只能请亲戚帮忙照顾，周末我再从广州赶回老家。”许丽苦笑着说。   林仲秋教授介绍到，奥拉帕利是目前中国唯一获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者一线维持治疗的PARP抑制剂。 根据SOLO-1研究结果，相关分析预测其可以推迟复发36个月以上。奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险70%。60%奥拉帕利组患者在3年内未发生疾病进展，没吃奥拉帕利组比例为27%。 奥拉帕利最常见的不良反应为恶心、乏力、呕吐、贫血等，大多为1-2级，可管理和控制，有助于提高患者依从性。     化疗的毒副作用影响了部分患者的生存质量，过程相对比较痛苦，所以有些患者有一种非常抗拒的心理。而奥拉帕利片患者可以带回家口服，毒副作用也相对较小，生存质量相应提高不少。   林仲秋教授说，临床研究显示，一线维持治疗从治疗初始阶段就进行干预，较复发维持治疗更有希望改善卵巢癌患者治疗结局。 但是奥拉帕利一线适应症尚未被纳入国家医保，这一扇未开的“门”，背后是两千多位亟待一线用药的患者和几千个家庭。 我们作为临床医生，在尽全力为患者提供规范化治疗同时，也希望PARP抑制剂一线维持治疗适应症能尽早进入国家医保，使得有适应症患者可以尽早用上好药，为每一个晚期卵巢癌患者争取更长的生存获益       这个周末，许丽又回家了。化疗已经结束了一段时间，妈妈的肝功能还没有恢复。而肝损伤也让母亲原本就差的胃口变得更加敏感，一闻到肉蛋的味道或者稍微刺激一点的食物就恶心呕吐。化疗后本应多吃一些食物补充营养，但是妈妈整个人又瘦了一圈。   许丽发来一条微信，说自己今天去医院办手续，碰到了同病房的病友。“她们也谈起了奥拉帕利，有几个阿姨刚听到有药的时候满眼希望，但是一听说对新发患者还不能报销就立马摇头。”   《我不是药神》把慢性粒细胞性白血病患者从人群目光的边缘推向聚光灯下。尽管卵巢癌死亡率和复发率在妇科肿瘤中均“名列前茅”，但过往因为治疗方案有限等原因，它始终是妇科肿瘤中“沉默的杀手”。每年2000多例的BRCA突变初治卵巢癌患者，更是一个未被关注的边缘群体。   我们不是药神，但我们可以为卵巢癌患者发出关爱的声音。   […]

胰腺癌是大家心目中公认的癌王，因为绝大多数胰腺癌患者发现的时候已经是中晚期，而丧失手术机会的中晚期胰腺癌患者，中位的总生存期不足1年。 最近二三十年来，靶向治疗、免疫治疗风生水起，极大改善了众多难治性实体瘤的治疗效果。不过，绝大多数时候，靶向治疗和免疫治疗，在晚期胰腺癌中，似乎并不发挥作用。因此，不少病友错误地以为，胰腺癌就没有靶向药、就不适合免疫治疗。 事实并非如此。 2019年，《新英格兰医学》杂志公布过针对BRCA突变的胰腺癌患者靶向治疗的三期临床试验数据。154名晚期胰腺癌、一线化疗后未出现疾病进展的患者，3:2分组，92人接受奥拉帕利巩固，62人接受安慰剂对照。   结果显示：靶向药奥拉帕利巩固组，中位无疾病进展生存时间明显更长，从3.8个月翻倍到了7.4个月，而且中位总生存时间达到了18.9个月，超过了1年半（历史数据不足1年）。 不过，BRCA突变的阳性率，在胰腺癌中并不算高，上述三期临床试验中，一共筛选了3315名胰腺癌患者，发现了247名BRCA突变阳性的患者，阳性率为7.5%。 那么，除了BRCA突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌突变对应的靶向药中获益呢？ 近期一项多中心回顾性研究，给出了肯定的答案。 事实上大约25%的胰腺癌患者，通过全面的基因检测，可以发现目前已经有针对性药物上市的基因突变——这些药物只是尚未在胰腺癌中经过正规的临床试验检验，真实的疗效有待进一步证实。不过，这个世界上总存在一小部分其他标准治疗已经失败、自己愿意主动尝试这类“借别的癌种里的成功经验，来治疗自己的毛病”的敢吃螃蟹者。 美国的一帮科学家发起了一项名为“了解你的肿瘤”的临床试验计划，鼓励并支持其他治疗失败、通过基因检测发现驱动突变的志愿者，尝试在其他癌种里已经成熟的针对性靶向药。 这项计划一共入组了1856名晚期胰腺癌患者，1082名患者成功进行了深度基因检测，其中282名（28%）患者发现了在其他癌种里已经有成熟的、针对性靶向药的驱动突变。 截止到目前，1082名患者中有667名患者的详细治疗情况和随访情况被获得，其中包括189名患者携带有靶向药对应的基因突变。这189名患者中，有46名患者勇敢地尝试了在其他癌种里已经上市、在胰腺癌中却尚无临床试验数据的靶向药，另外143名患者只接受了常规治疗、没有去尝试这些超出药品说明书的治疗药物。   结果显示：46名勇敢尝试靶向药的患者，中位总生存期明显延长，从1.32年翻倍到了2.58年。 而那些有驱动基因突变并未用药的患者，和那些没有驱动基因突变的患者，中位生存期没有差异。 下图的三条生存曲线把三类患者的最终结局展现的淋漓尽致： ○ 最上方的红线代表那些基因检测找到了驱动突变并使用了针对性靶向药的患者； ○ 中间的绿线代表那些基因检测找到了驱动突变却没敢使用针对性靶向药的患者； ○ 最下方的蓝线代表那些基因检测压根没有找到驱动突变因此也没有办法使用靶向药的患者。 红线代表的勇敢者生存期翻倍，而中间绿线代表的患者明明有机会可以改善治疗的疗效却白白错过了大好的机会，最终中间绿线和底下蓝线代表的患者，生存期与历史数据接近。 很多患者一定很好奇，28%的胰腺癌患者都找到了有靶向药可用的驱动基因突变，这些突变到底是哪些基因突变？下面的长图里给出了明确的答案：主要是BRCA突变、ALK融合、CDK4/6扩增、AKT2突变、ATM突变、BRAF突变、STK11突变以及dMMR相关的突变等。 BRCA突变的阳性率为5%左右，杂七杂八的突变加在一起的突变阳性率在25%-30%——但是，胰腺癌中最常见的致癌突变是KRAS。 KRAS突变，在胰腺癌中占80%以上。虽然现在已经有不少KRAS抑制剂，如BGB-283、AMG-510等，进入了临床试验，但是这些药物单药治疗KRAS突变的胰腺癌疗效不佳。十几年前，EGFR抑制剂特罗凯曾经被批准用于晚期胰腺癌，但是疗效也很一般。那么，针对KRAS突变的胰腺癌，到底有没有解决方案呢？ 近期，《癌细胞》上公布了一项振奋人心的结果： 通过同时阻断EGFR和CRAF（BRAF的兄弟）可以让晚期胰腺癌患者肿瘤完全缓解。同时服用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯等）和CRAF抑制剂，可以让部分晚期胰腺癌患者实现肿瘤完全缓解，并且长期生存。 当然，截至目前上述研究只是体外小鼠试验的数据，CRAF抑制剂尚处于研发的早期。但上述研究依然给广大胰腺癌病友，带来了振奋人心的曙光。 参考文献： [1]. OverallSurvival in Patients With Pancreatic Cancer Receiving Matched TherapiesFollowing Molecular Profiling: A Retrospective Analysis of the Know Your TumorRegistry Trial. Lancet Oncol. 2020 […]

奥拉帕利让BRCA突变患者疾病进展或死亡风险降低70%！

阿斯利康1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。 FDA批准了第一款治疗因特定遗传性基因突变引发的乳腺癌的药物 FDA同时批准了Lynparza的伴随诊断检测——BRAC Analysis CDx，包括检测乳腺癌患者血液样本中的BRCA突变，用于筛选适合采用Lynparza治疗的患者。该产品来自Myriad Genetic Laboratories，Inc.。 “这类药物已被用于治疗BRCA突变的晚期卵巢癌，现在已经显示出治疗某些类型的BRCA突变的乳腺癌的功效，”FDA肿瘤卓越中心主任、FDA药物评估、血液和肿瘤产品研究中心办公室主任Richard Pazdur博士说：“这项批准证明了目前开发针对癌症潜在遗传原因的药物的范例，这通常跨越多种癌症类型。”这也意味着Lynparza是精准肿瘤新药开发的典型。 乳腺癌是美国最常见的癌症形式。美国国立卫生研究院（NCI）估计，今年约有252,710名妇女被诊断为乳腺癌，其中40,610人将死于此病。大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。 华赛获奖作品：患乳腺癌的尼兰 BRCA基因参与修复受损的DNA，防止肿瘤发展。然而，这些基因的突变可能导致包括腺癌在内的某些癌症。这些患者需要一款针对性的药物。   作为一款PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂，Lynparza可以进一步阻断参与修复受损DNA的PARP酶，使具有受损BRCA基因的癌细胞内的DNA突变积重难返，从而导致细胞死亡，减缓或阻止肿瘤生长。 2014年，Lynparza首次被FDA批准用于治疗某些卵巢癌患者，现在被指定用于治疗生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌。 2017年7月17日，FDA又批准用于铂类药物治疗产生应答后疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。 2017年10月18日，阿斯利康/默沙东联合宣布，向FDA提交了Lynparza用于接受过化疗的携带种系BRCA突变、HER2-转移性乳腺癌的上市申请（sNDA）并授予优先审评资格。 2017年12月1日，Olaparib在中国递交的上市申请正式获得CDE承办受理，距离其首次获得FDA批准上市刚好过去3年的时间。   Lynparza用于治疗乳腺癌的安全性和有效性在包含302位HER2阴性、伴有生殖系BRCA突变的转移性乳腺癌患者的随机临床试验中得到证实。该试验测量了治疗后肿瘤无进展生存期（PFS）。服用Lynparza组患者的中位PFS为7个月，而化疗组患者的中位PFS为4.2个月。 奥拉帕尼包装图片 Lynparza常见的副作用包括低水平的红细胞（贫血），低水平的某些白细胞（嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症），恶心，疲劳，呕吐，感冒（鼻咽炎），呼吸道感染，流感，腹泻，关节疼痛（关节痛/肌痛），异常味觉（味觉障碍），头痛，消化不良（消化不良），食欲下降，便秘和炎症以及口腔溃疡（口腔炎）。严重副作用包括某些血液或骨髓癌（骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病）的发展和肺部炎症（肺炎）。 Lynparza会对发育中的胎儿造成伤害;应该告知女性对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。服用Lynparza的女性不应该哺乳，因为这可能会对新生儿造成伤害。 目前全球共有3个PARP抑制剂获批上市，除了Lynparza之外，还包括ClovisOncology公司的Rubraca（rucaparib）、Tesaro公司的Zejula（niraparib），目前都局限在卵巢癌的适应症上。