CAR-M

大家还记得这位小女孩吗？ ↓ Emily癌症治愈五周年“生日” 她叫Emily。 2012年，宾夕法尼亚大学的免疫治疗权威Carl June教授开始了一项名为“CAR-T”的技术（CAR-T技术的发源地，请大家划重点，后文有考点），他把CAR-T应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人是一个7岁的女孩，名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生，奇迹般获得了新生。 从那以后，CAR-T技术名声大噪，四五年过去了，原本已经无药可治的Emily，依然健康地活着，她的家人和医生团队，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，还受到了美国前总统奥巴马的亲切接见。 伴随着Emily创造的奇迹，CAR-T治疗成为了癌症免疫治疗中“唯二”的重磅药物之一（另一个重磅药物是PD-1抑制剂）。成千上万的患者受益于这项“神乎其技”的“免疫细胞大改造”，濒临绝境、无药可治的血液癌症患者，大部分都获得了非常良好的疗效。 近期，国内药厂复星凯特的CAR-T治疗产品进入了中国药品监督管理局的行政审批流程，意味着第一款中国的CAR-T产品也即将获批上市了。 事实上，CAR-T和其它免疫疗法在本质上非常相似，都是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。也就是说，通过对免疫细胞的人为“改造”，让他可以更加针对性的杀伤癌症。 CAR-T治疗，简单来说是五步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞。 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！ 第三步 体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 第五步 严密监护病人的副作用。 尽管CAR-T如此神奇，但他依然存在自身的局限性：CAR-T技术应用于实体瘤（例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症），目前依然没有非常惊艳的数据，真正大规模运用可能还有很长一段路要走。这是CAR-T技术自身特点所决定的。   既然CAR技术在人体T细胞这里行不通，那么是不是可以选择其它更强，更广谱的免疫细胞来改造呢？脑洞大开的研究者们想到了同样作为人体内最强大的免疫细胞之一——巨噬细胞。   于是，另一项更加强大，更具有潜力的新技术诞生了：CAR-M。这里的M指的其实就是人体免疫细胞中的巨噬细胞。   2021年3月18日，生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布，已在I期临床试验（NCT04660929）中完成其CAR-M疗法“CT-0508”首例患者的给药。   而这里的CARISMA Therapeutics公司，实际上就是由CAR-T技术的发源地，宾夕法尼亚大学的科学家们创办的。CAR-M的诞生，更像是一种技术的传承，这一次CAR技术要向着它局限的禁区——人体实体瘤发起冲锋了！ 本次“CT”公司公布的CAR-M疗法CT-0508是靶向于人表皮生长因子受体2（HER2）靶点的。这个靶点想必大家并不陌生，在乳腺癌、肺癌等高发癌症上，我们都常见到HER2突变的出现。 CAR-M技术的首次亮相，瞄准的就是这个极难攻克的“硬骨头”。该CAR-M临床试验计划招募18例复发或转移性的HER2阳性实体瘤患者，招募的条件主要是这些患者已经没有足够有效的治疗方法进行治疗。 试验将分两组： ○ 第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞（5亿、15亿、30亿细胞）。 ○ 第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。 试验主要终点是评估CT-0508的安全性（包括但不限于不良反应的频率和严重程度）和耐受性，次要终点是评估其疗效（ORR、PFS）。 虽然它只是一个一期临床试验，并且截止目前我们仍未可知其有效的临床数据。但我们有理由相信CAR-M技术将进一步把CAR疗法创造的奇迹延续下去。 巨噬细胞与T细胞不同，它属于我们人体的天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论。 这类天然免疫细胞，与T细胞相比具备巨大的优势：数量更多，也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过，CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难，其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部，往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。 CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞，临床试验前期数据显示，大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”，进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的，改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后，会对肿瘤细胞大肆杀伤，并且释放出一些细胞因子，将癌细胞的伪装统统撕破，甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。 天降奇兵，CAR-M这只更强大的免疫细胞“特种部队”能延续CAR-T技术带来的传奇，为实体瘤患者们带来更多的希望！同时我们也会密切关注着CAR-M技术的临床数据披露，期待这个更为强大的免疫治疗“继承者”能真正实现对癌症的绝杀！ 咚咚将继续密切关注CAR-M技术的临床进展，争取为患者们提供更多的治愈机会！