car-t细胞免疫

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期消化道肿瘤领域新药研发年度盘点精彩内容，让我们先睹为快（文末二维码直通讨论现场）。 2021消化道肿瘤新药研发重磅研究盘点 2021消化道肿瘤新药研发年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院龚继芳教授主持下进行。北京大学肿瘤医院刘丹教授首先从抗HER-2 ADC药物、抗HER-2免疫协同、新靶点Claudin18.2及免疫微环境调节四个方面，对2021消化道肿瘤新药研发领域最新进展进行了精彩盘点。 01 依托传统靶点，抗HER-2 ADC药物焕发“新”活力 长期以来，曲妥珠单抗在HER-2阳性消化道肿瘤治疗领域可谓是“一枝独秀”。随着近年来针对抗HER-2 ADC治疗药物的研发愈发深入，HER-2阳性消化道肿瘤治疗迎来了更多选择。 纬迪西妥单抗（RC48）是我国率先进入临床试验的抗HER-2 ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的了RC48治疗HER-2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究数据[1]。 图1 RC48-ADC治疗HER-2过表达晚期胃癌临床研究 研究结果显示，该药物在三线及以上HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）达42.5%，患者中位无进展生存时间（mPFS）为4.1个月，中位总生存时间（mOS）达到7.9个月。与此同时，该研究还纳入了HER-2低表达（免疫组化2＋/FISH扩增-）的患者进一步拓宽了目标患者人群。 DS-8201在消化道肿瘤治疗领域同样具有不俗的表现。其在标准治疗失败的HER-2阳性胃癌、结直肠癌，以及HER-2阳性胃癌三线治疗中，总体ORR均超过40%，DCR、mPFS、mOS方面也表现出色，研究数据令人鼓舞，期待在胃癌二线治疗临床研究中DS-8201的研究数据公布。 图2 DS-8201在胃癌及结直肠癌领域相关研究汇总 02 抗HER-2靶向治疗联合免疫，机制协同前景可期 在此前的临床前研究中，抗HER-2靶向治疗与免疫治疗药物的协同作用就已经得到证实。而在KEYNOTE-811研究[2]中，研究者在曲妥珠单抗+化疗组合的基础上，再联合帕博利珠单抗。研究用以评估一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。 图3 KEYNOTE-811研究 从第一阶段分析结果可以看到，在联合使用了帕博利珠单抗免疫治疗后，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。研究数据令人振奋，再次印证了抗HER-2治疗与免疫治疗的机制协同作用，期待后续该项研究的PFS、OS长期随访数据公布。 基于免疫治疗协同抗HER-2在KEYNOTE-811研究中的优秀表现，双特异性抗体KN-026也开展了与免疫药物联合，用于既往治疗失败HER-2过表达消化道肿瘤患者的探索，期待相关研究数据公布。 03 全新靶点Claudin18.2 CAR-T细胞免疫治疗新策略 Claudin是存在于上皮、内皮紧密连接中的整合素蛋白。而Claudin18.2则广泛表达于胃癌及胰腺癌组织中，尤其在胃癌组织中高表达。因此，该全新靶点成为消化道肿瘤领域的研究热点。 图4 Claudin18.2在各瘤种中的表达情况 FAST研究[3]：研究评估了IMAB362与一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX方案）化疗对晚期胃癌患者的疗效。 图5 FAST研究数据 研究数据显示，对于Claudin18.2表达2+/40%以上的胃癌患者，在EOX方案化疗基础上，联合IMAB362靶向治疗可以明显提升患者的ORR和PFS。 CT041研究[4]：细胞免疫治疗，近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。 图6 CT041研究 研究结果显示，CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者，末线接受CT041治疗，总体ORR达到61.1%，DCR高达83.3%，mPFS为5.6个月，mOS达到9.5个月。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。 04 CodeBreak 100 I期研究——KRAS G12C抑制剂展现优势 KRAS Exon2 Codon12 G12C是一种相对少见的KRAS突变，约占所有KRAS突变的12-15%。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。 图7 KRAS G12C抑制剂 AMG510相关研究 AMG510：在2020 ASCO会议上，报告了CodeBreak 100 […]