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2021消化道肿瘤新药研发年度盘点:HER-2焕发新活力 | 消傲江湖 第四弹

作者:半夏|2021年12月31日| 浏览:870
2021年12月18日,由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席,带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期消化道肿瘤领域新药研发年度盘点精彩内容,让我们先睹为快(文末二维码直通讨论现场)
2021消化道肿瘤新药研发重磅研究盘点
2021消化道肿瘤新药研发年度盘点专场,在北京大学肿瘤医院龚继芳教授主持下进行。北京大学肿瘤医院刘丹教授首先从抗HER-2 ADC药物、抗HER-2免疫协同、新靶点Claudin18.2及免疫微环境调节四个方面,对2021消化道肿瘤新药研发领域最新进展进行了精彩盘点。

01

依托传统靶点,抗HER-2 ADC药物焕发“新”活力

长期以来,曲妥珠单抗在HER-2阳性消化道肿瘤治疗领域可谓是“一枝独秀”。随着近年来针对抗HER-2 ADC治疗药物的研发愈发深入,HER-2阳性消化道肿瘤治疗迎来了更多选择。
纬迪西妥单抗(RC48)是我国率先进入临床试验的抗HER-2 ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的了RC48治疗HER-2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究数据[1]

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图1 RC48-ADC治疗HER-2过表达晚期胃癌临床研究
研究结果显示,该药物在三线及以上HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率(ORR)达到24.8%,疾病控制率(DCR)达42.5%,患者中位无进展生存时间(mPFS)为4.1个月,中位总生存时间(mOS)达到7.9个月。与此同时,该研究还纳入了HER-2低表达(免疫组化2+/FISH扩增-)的患者进一步拓宽了目标患者人群。
DS-8201在消化道肿瘤治疗领域同样具有不俗的表现。其在标准治疗失败的HER-2阳性胃癌、结直肠癌,以及HER-2阳性胃癌三线治疗中,总体ORR均超过40%,DCR、mPFS、mOS方面也表现出色,研究数据令人鼓舞,期待在胃癌二线治疗临床研究中DS-8201的研究数据公布。
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图2 DS-8201在胃癌及结直肠癌领域相关研究汇总

02

抗HER-2靶向治疗联合免疫,机制协同前景可期

在此前的临床前研究中,抗HER-2靶向治疗与免疫治疗药物的协同作用就已经得到证实。而在KEYNOTE-811研究[2]中,研究者在曲妥珠单抗+化疗组合的基础上,再联合帕博利珠单抗。研究用以评估一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。
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图3 KEYNOTE-811研究
从第一阶段分析结果可以看到,在联合使用了帕博利珠单抗免疫治疗后,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%,较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。研究数据令人振奋,再次印证了抗HER-2治疗与免疫治疗的机制协同作用,期待后续该项研究的PFS、OS长期随访数据公布。
基于免疫治疗协同抗HER-2在KEYNOTE-811研究中的优秀表现,双特异性抗体KN-026也开展了与免疫药物联合,用于既往治疗失败HER-2过表达消化道肿瘤患者的探索,期待相关研究数据公布。

03

全新靶点Claudin18.2 CAR-T细胞免疫治疗新策略

Claudin是存在于上皮、内皮紧密连接中的整合素蛋白。而Claudin18.2则广泛表达于胃癌及胰腺癌组织中,尤其在胃癌组织中高表达。因此,该全新靶点成为消化道肿瘤领域的研究热点。
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图4 Claudin18.2在各瘤种中的表达情况
FAST研究[3]:研究评估了IMAB362与一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX方案)化疗对晚期胃癌患者的疗效。

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图5 FAST研究数据

研究数据显示,对于Claudin18.2表达2+/40%以上的胃癌患者,在EOX方案化疗基础上,联合IMAB362靶向治疗可以明显提升患者的ORR和PFS。
CT041研究[4]:细胞免疫治疗,近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤,因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究,以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。

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图6 CT041研究

研究结果显示,CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者,末线接受CT041治疗,总体ORR达到61.1%,DCR高达83.3%,mPFS为5.6个月,mOS达到9.5个月。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。

04

CodeBreak 100 I期研究——KRAS G12C抑制剂展现优势

KRAS Exon2 Codon12 G12C是一种相对少见的KRAS突变,约占所有KRAS突变的12-15%。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。

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图7 KRAS G12C抑制剂 AMG510相关研究

AMG510:在2020 ASCO会议上,报告了CodeBreak 100 I期研究[5]数据,在研究入组的59例小细胞肺癌患者中,ORR高达32.2%。而42名KRAS G12C突变结直肠癌患者经标准治疗进展后,接受AMG510单药治疗的ORR达到7.1%。

05

免疫微环境(TME)调节药物的进展与探索

近年来,免疫治疗相关靶点的临床研究逐渐从PD-1、PD-L1等传统靶点向TME调节类药物发展。人们逐渐认识到,肿瘤微环境对免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效所产生的巨大影响。同时,由于TME调节药物单药应用效果较差,其与PD-1抑制剂等多药联合成为趋势。而免疫治疗药物的研究也逐渐从“单抗”向“双抗”转变。
TGFβ/PD-L1双特异性抗体SHR1701:在今年的ASCO年会上,一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头开展的SHR1701治疗晚期实体瘤患者疗效及安全性评估的I期临床研究[6]数据得以公布。

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图8 TGFβ/PD-L1双特异性抗体SHR1701的I期临床研究

研究数据显示:在该项研究的49名登记患者中,45名患者至少完成了一次疗效评估。总体ORR为17.8%(95% CI,8.0%-32.1%),其中,8例患者疗效评估达到完全缓解(PR)。DCR为40.0%(18/45;95% CI,25.7%-55.7%)。SHR1701利用TGFβ/PD-L1双靶点协同机制,在难治性实体瘤中显示出可接受的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性,为进一步探索奠定了基础。
讨论环节——消化道肿瘤领域的“新老靶点”
刘丹教授精彩盘点结束后,龚继芳教授、北京大学肿瘤医院齐长松教授、IQVIA-Medical Advisor医学顾问汪嬿如博士就消化道肿瘤相关药物研发中,抗HER-2靶向治疗的发展前景、抗HER-2靶向治疗联合免疫、双特异性抗体、CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤领域的展望等热点问题展开了热烈的讨论。龚继芳教授表示,基于消化道领域抗肿瘤新药的快速迭代,“老靶点”焕发新活力,“新靶点”也展现出不俗的实力。而关于新药研发及临床应用,仍有诸多困惑值得探讨。

01

刘丹教授:新药物、新策略——临床研究不良反应不容忽视

在结束了年度进展盘点后,刘丹教授又就上述话题发表了自己的看法。刘丹教授表示,就近年来消化道肿瘤领域新药研发的趋势看,抗HER-2靶向治疗仍是药物研究的重要方向。抗HER-2 ADC药物、抗HER-2联合免疫都是全新的研究方向,“老靶点”可谓是焕发了新活力。
“但在新药所进行的临床研究中,我们也应当更加谨慎的对待药物相关不良反应带来的影响。”刘丹教授表示:“例如抗HER-2 ADC药物DS-8201,虽然展现出较好的控瘤效果,但其本身会给患者带来一定的药物不良反应。在与PD-L1单抗叠加使用的过程中,更应注意是否存在不良反应加重的情况。如何减少药物不良反应,提高患者治疗耐受性从而提升药物疗效,尚需要进一步观察和探索。

02

汪嬿如博士:治疗靶点精准化,检测标准是关键

汪嬿如博士讲道,今年在抗HER-2靶向治疗联合免疫方面,KEYNOTE-811研究无疑交出了令人满意的答卷。在联合使用了帕博利珠单抗后,联合治疗组患者的ORR达到74.4%,较对照组提高了22.7%,取得了非常满意的疗效。未来,在既往抗HER-2靶向治疗的基础上,进一步联合ICIs的尝试将成为联合治疗策略探索的重点。
同时,随着近年来靶向及免疫治疗药物的发展,治疗靶点的确定变得尤为重要。汪嬿如博士强调:“精准治疗的发展,就要求我们的治疗靶点更加精细化。尝试发现和运用全新的治疗靶点,可能为患者带来更多获益。今年,围绕新靶点Claudin18.2的研究成为热点,这其中关于Claudin18.2表达的检测至关重要。目前,我们尚未看到关于中国人群Claudin18.2表达的相关研究数据。未来,对于Claudin18.2标准化、精准化的检测手段将是研究的重要方向。”

03

齐长松教授:CAR-T治疗运用于实体瘤领域前景可期

齐长松教授表示,抗HER-2靶向治疗,在未来5-10年内仍可能是消化道肿瘤新药研发的热点。目前,已有两款抗HER-2 ADC类的药物上市。不论是DS-8201还是RC48,在后续联合治疗的探索中,都应该慎重对待药物不良反应所带来的影响。
而关于CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤领域的运用,齐长松教授表示,参考今年CT041治疗晚期消化系统肿瘤患者的研究数据,Claudin18.2表达阳性的晚期胃癌患者,末线接受CT041治疗,总体ORR达到61.1%,研究结果令人兴奋。但也应当承认,CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤领域应用存在客观限制。制备时间过长、临床研究及运用规范化等问题亟待解决,尚需进一步研究探索。

04

龚继芳教授:机遇挑战并存的新药研发之路

讨论环节的最后,龚继芳教授对本年度新药研发盘点进行了精彩的总结。龚继芳教授表示,今年消化道肿瘤新药研发领域可谓异彩纷呈。不仅有传统靶点的新进展,也有全新靶点的新探索。在抗HER-2 ADC药物方面,RC48和DS-8201的成功非常引人关注,期待其在消化道肿瘤及其他瘤种治疗方面的表现。
而在免疫联合抗HER-2治疗方面,KEYNOTE-811研究无疑带来了希望,未来将会有更多联合治疗策略值得探索。细胞治疗无疑也是非常具有前景的治疗方式,虽然在实体瘤领域应用存在局限,但同样期待未来的相关研究能够逐步排除困难,带来令人惊喜的成果。

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