claudin18.2

随着生物医药技术的进步，近年来越来越多的抗癌靶点被发掘出来。与此同时，针对同一个抗癌靶点，不同作用机制的抗癌药物也如雨后春笋般涌现。 比如HER2扩增是乳腺癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中常见的致癌变异，针对这个明星靶点： 既有小分子酪氨酸激酶抑制剂（关闭致癌蛋白的发动机）； 也有单克隆抗体直接阻断致癌蛋白和癌细胞之间罪恶连接； 还有以该靶点为导航后面挂着数量庞大化疗药的抗体偶联药物（ADC）； 以及靶向攻击这个致癌蛋白的CAR-T…… 一时间，携带这类靶点的病友，有了众多的选择，那么到底哪一种作用机制的抗癌药，疗效更好、安全性更可控呢？ 一般而言，小分子酪氨酸激酶抑制剂都是口服化合物，使用方便、副作用较小但是容易耐药； 大分子单抗，一般需要静脉注射，同时多数时候需要联合化疗一起使用，疗效方能发挥最大化； ADC药物同时兼具单抗和化疗药物的优点，副作用从理论上将更小，从而是近年来研发的热点； CAR-T细胞回输，操作比较复杂，有可能导致严重的不良反应，但是一旦起效，在部分病人身体内疗效维持的时间可以非常持久，甚至让少数患者达到临床治愈，因此也吸引了众多企业界和学术界的关注。   除了HER2这个明星靶点，另一个在消化道肿瘤和胸部肿瘤中常见的抗癌靶点——Claudin18.2，近期也迎来了多种作用机制的抗癌药物井喷式的临床试验数据。   本文重点介绍一下这个新起的抗癌明星靶点及其多种机制的抗癌药物，以此作为一个实际的案例，来说明不同作用机制抗癌药物的异同和取舍。   01 首先是针对Claudin18.2的CAR-T，这是一种免疫细胞治疗；需要取足够的患者的外周血，分离产生T淋巴细胞，然后体外进行基因改造，使这些T细胞获得能够特异性识别高表达Claudin18.2这种致癌蛋白的肿瘤组织的能力；此后，患者经过1-2轮的清髓化疗，把自身骨髓内的淋巴细胞清除掉，然后再将在体外经过基因改造和功能活化的T细胞，静脉输液的方式回输给病人。 靶向Claudin18.2的CAR-T，目前研发最成熟的是一款国产的产品，其详细的抗癌数据，咚咚已经做过专门的报道，参考文章：「永不失效」的抗癌药：CAR-T细胞可在人体存活超10年 简而言之，这款CAR-T治疗晚期难治性消化道肿瘤有效率为48.6%，其中那些接受了治疗剂量的晚期胃癌患者，客观有效率高达61.1%（其中部分患者甚至是PD-1抗体治疗失败后的难治性患者）；而整体的非血液学3-4级不良反应发生率大约在10%上下，主要是腹痛、溃疡、出血和胰腺炎等。 02 除了CAR-T，靶向Claudin18.2最明星的产品，当然是技术路线最成熟，相对而言最容易研发的单抗。 靶向Claudin18.2的单抗，其实六七年前就已经闪亮登场，造成过学术圈的轰动（参考：ASCO2016 l 新药IMAB362：胃癌生存期延长近1倍），这个明星药物，在过去的6年多里，经历了被天价收购、多个II期临床试验探索最佳人群和剂量，最终于近期迎来了第一个决定性的、全面胜利的III期临床试验（临床试验名字也取得很吉利：SPOTLIGHT）。 这项3期随机对照临床试验入组了565例Claudin18.2高表达的初治的晚期胃癌、食管胃结合部癌，1:1随机分组，一组接受标准的双药化疗，一组接受靶向药IMAB362（现在已经有正式的大名，zolbetuximab）联合化疗治疗，结果显示： 靶向药的加入，显著延长了患者的无疾病进展生存期（10.61 vs 8.67月）和总生存期（18.23 vs 15.54月），3年生存率从9%翻了一倍多到21%。 客观有效率方面，两组是相似的，分别是60.7%和62.1%（这是一线治疗的数据，且主要是化疗的加成）。不良反应方面，大约有13%的病人由于无法耐受该靶向药的副作用而提前停药。 03 除了CAR-T和单抗，这个靶点也有很多公司正在研发ADC。 不久前召开的美国临床肿瘤协会消化道肿瘤年会上，就公布了一款ADC药物的早期临床试验数据。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长是这款新药的首要研究者，一共入组了27例其他治疗失败的晚期难治性胃癌和胰腺癌患者，其中胃癌13例，胰腺癌14例。其中8例患者是Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者，接受ADC药物治疗后，客观有效率高达75%，3级不良反应发生率11%，无4-5级严重副作用。目前来看这款ADC药物的数据激动人心，期待更进一步的大规模验证。 综上所述，针对致癌突变或致癌蛋白驱动的晚期实体瘤患者，针对致癌靶点，可以研发多种多样的抗癌药物，其抗癌活性、不良反应各有千秋，未来将给广大病友带来更多的治疗选择和生存希望。  

紧密连接蛋白claudin，是一个大家族，有十几个结构和功能相似的蛋白质，其中的明星分子是claudin18.2，claudin6以及claudin9，因为这几个蛋白质已经被越来越多的证据显示可以作为良好的抗癌靶点，研发出相应的单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞治疗等抗癌新药、新技术，是近年来学术界和企业界关注的焦点。 claudin18.2是这个大家族里率先成名的抗癌靶点，2016年美国临床肿瘤学会议上一份临床试验数据让这个彼时并不十分起眼的致癌蛋白，一下子火出了圈，详见：ASCO2016 l 新药IMAB362：胃癌生存期延长近1倍 当年公布的那一份包含252名受试者的随机对照II期临床试验，直接让研发出claudin18.2的单抗的初创企业（德国生物医药技术公司Ganymed），最终以14亿美金的价格被日本著名药企安斯泰来收购。 这项被称为FAST研究的著名2期多中心随机对照临床试验，在claudin蛋白表达阳性（claudin蛋白表达率不低于40%）的晚期胃癌患者中对比claudin18.2的单抗+化疗对比标准化疗的疗效，结果显示：claudin18.2单抗的加入，可以显著延长患者的生存期。 目前，该药物正在全球开展3期随机对照临床试验，如果获得成功，有望正式上市。与此相类似的药物，国内外有几十个正在研发中。 作为明星靶点，除了研发抗体，还有不少人研发针对性的CAR-T细胞治疗。 前不久，北京大学附属肿瘤医院的沈琳教授团队开阵的靶向Claudin18.2的CAR-T治疗晚期胃癌和其他消化道肿瘤的临床试验，就在业内火了一把：37例claudin18.2表达阳性的晚期难治性消化道肿瘤患者入组，接受了针对性的CAR-T治疗，有效率接近50%，远超既往的传统治疗历史记录。 典型病例治疗前后的图像变化（患者肚脐眼附近的肿瘤，肉眼可见地在退缩，并且正常组织成功修复了这个部位），更是令人印象深刻： 除了18.2这个亚型，紧密连接蛋白大家族其他兄弟也不甘示弱。正在召开的欧洲临床肿瘤学会议上，针对claudin6的CAR-T也闪亮登场，给出了初步的不俗数据。 截止2022年6月，共有22例claudin6表达阳性的晚期难治性实体瘤患者入组，接受了靶向claudin6的CAR-T治疗，其中包括13名睾丸癌和4名卵巢癌患者。 21名患者目前疗效已经可以评估：7名患者肿瘤明显缩小（1名睾丸癌患者肿瘤完全消失），8人肿瘤保持稳定，抗癌有效率为33.3%，控制率为71.4%。这样的数据也是远超标准疗法的历史数据，得到了与会专家热烈的讨论和肯定。 目前，国内也有不少针对claudin蛋白设计的新药和新技术，感兴趣的病友可以前往各大肿瘤中心咨询，说不定就有适合你的免费的临床试验项目正在招募志愿者。 参考文献： [1]. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021 May;32(5):609-619. [2]. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial […]

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期消化道肿瘤领域新药研发年度盘点精彩内容，让我们先睹为快（文末二维码直通讨论现场）。 2021消化道肿瘤新药研发重磅研究盘点 2021消化道肿瘤新药研发年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院龚继芳教授主持下进行。北京大学肿瘤医院刘丹教授首先从抗HER-2 ADC药物、抗HER-2免疫协同、新靶点Claudin18.2及免疫微环境调节四个方面，对2021消化道肿瘤新药研发领域最新进展进行了精彩盘点。 01 依托传统靶点，抗HER-2 ADC药物焕发“新”活力 长期以来，曲妥珠单抗在HER-2阳性消化道肿瘤治疗领域可谓是“一枝独秀”。随着近年来针对抗HER-2 ADC治疗药物的研发愈发深入，HER-2阳性消化道肿瘤治疗迎来了更多选择。 纬迪西妥单抗（RC48）是我国率先进入临床试验的抗HER-2 ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的了RC48治疗HER-2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究数据[1]。 图1 RC48-ADC治疗HER-2过表达晚期胃癌临床研究 研究结果显示，该药物在三线及以上HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）达42.5%，患者中位无进展生存时间（mPFS）为4.1个月，中位总生存时间（mOS）达到7.9个月。与此同时，该研究还纳入了HER-2低表达（免疫组化2＋/FISH扩增-）的患者进一步拓宽了目标患者人群。 DS-8201在消化道肿瘤治疗领域同样具有不俗的表现。其在标准治疗失败的HER-2阳性胃癌、结直肠癌，以及HER-2阳性胃癌三线治疗中，总体ORR均超过40%，DCR、mPFS、mOS方面也表现出色，研究数据令人鼓舞，期待在胃癌二线治疗临床研究中DS-8201的研究数据公布。 图2 DS-8201在胃癌及结直肠癌领域相关研究汇总 02 抗HER-2靶向治疗联合免疫，机制协同前景可期 在此前的临床前研究中，抗HER-2靶向治疗与免疫治疗药物的协同作用就已经得到证实。而在KEYNOTE-811研究[2]中，研究者在曲妥珠单抗+化疗组合的基础上，再联合帕博利珠单抗。研究用以评估一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。 图3 KEYNOTE-811研究 从第一阶段分析结果可以看到，在联合使用了帕博利珠单抗免疫治疗后，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。研究数据令人振奋，再次印证了抗HER-2治疗与免疫治疗的机制协同作用，期待后续该项研究的PFS、OS长期随访数据公布。 基于免疫治疗协同抗HER-2在KEYNOTE-811研究中的优秀表现，双特异性抗体KN-026也开展了与免疫药物联合，用于既往治疗失败HER-2过表达消化道肿瘤患者的探索，期待相关研究数据公布。 03 全新靶点Claudin18.2 CAR-T细胞免疫治疗新策略 Claudin是存在于上皮、内皮紧密连接中的整合素蛋白。而Claudin18.2则广泛表达于胃癌及胰腺癌组织中，尤其在胃癌组织中高表达。因此，该全新靶点成为消化道肿瘤领域的研究热点。 图4 Claudin18.2在各瘤种中的表达情况 FAST研究[3]：研究评估了IMAB362与一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX方案）化疗对晚期胃癌患者的疗效。 图5 FAST研究数据 研究数据显示，对于Claudin18.2表达2+/40%以上的胃癌患者，在EOX方案化疗基础上，联合IMAB362靶向治疗可以明显提升患者的ORR和PFS。 CT041研究[4]：细胞免疫治疗，近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。 图6 CT041研究 研究结果显示，CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者，末线接受CT041治疗，总体ORR达到61.1%，DCR高达83.3%，mPFS为5.6个月，mOS达到9.5个月。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。 04 CodeBreak 100 I期研究——KRAS G12C抑制剂展现优势 KRAS Exon2 Codon12 G12C是一种相对少见的KRAS突变，约占所有KRAS突变的12-15%。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。 图7 KRAS G12C抑制剂 AMG510相关研究 AMG510：在2020 ASCO会议上，报告了CodeBreak 100 […]