CT041

2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解 此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。 去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献： [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

CAR-T是治疗血液肿瘤的一类有效方法，去年登陆中国的CAR-T疗法阿基仑赛注射液更是凭借其120万一针的天价，数次登上热搜。但另一方面，CAR-T疗法却一直没能攻克实体瘤。实体瘤中复杂的免疫抑制微环境让CAR-T细胞有劲没处使，难以有效杀伤癌细胞。 不过近日，北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人成功开发了一种可以用于胃癌的CAR-T疗法CT041[1]。这一CAR-T靶向CLDN18.2分子，在晚期胃癌患者中获得了57.1%的客观缓解率和75.0%的疾病控制率，半年生存率达到81.2%。 目前，CT041是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。 一位患者脐部的病灶在治疗后消失 CT041所靶向的CLDN18.2分子是一种紧密连接蛋白，参与构成胃中的屏障。在许多癌症，尤其是消化系统的癌症中，CLDN18.2都有广泛的表达[2]，使其成为了一个潜在的抗癌治疗靶点。 在此前，就有人针对CLDN18.2开发过一种抗体药物zolbetuximab。在CLDN18.2阳性的复发或难治性胃癌或胃食管交界癌中，zolbetuximab与化疗联用获得了39.0%的客观缓解率，相比仅用化疗提高了14个百分点[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T疗效又会怎样呢？ 本次研究一共纳入了74位患者，59人完成了细胞采集，49人输注了CAR-T细胞，37人被纳入本次分析。这些患者中位年龄53岁，64.9%是男性，所患肿瘤包括胃癌或胃食管交界癌（28人），胰腺癌（5人）和其它消化系统肿瘤（4人），89.3%的患者接受过至少2轮的先前治疗。 CT041细胞中靶向CLDN18.2的CAR结构 在等待CAR-T制备期间，75.7%的患者都接受了至少一个周期的桥接化疗。CAR-T制备完成后，所有患者先进行了一次化疗预处理，而后输注了不同剂量的CAR-T细胞。共有28名患者输注了2.5亿个CAR-T细胞，6名患者输注了3.75亿细胞，3名患者输注了5.0亿细胞。 37名患者中，36人具有可测量的病灶，其中83.3%的患者肿瘤有不同程度的消退，48.6%的患者得到缓解，73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位无进展生存期3.7个月，6个月时80.1%的患者仍存活。 在28位胃癌或胃食管交界癌患者中，CT041的治疗让16人的病情缓解，客观缓解率57.1%，疾病控制率75%，中位无进展生存期4.2个月，6个月时81.2%的患者存活。 安全性上，输注CAR-T前的化疗预处理导致所有患者都出现了3级及以上较为严重的血液学毒性，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，大多能在4~9天内恢复。 而在CAR-T疗法常见的严重不良反应——细胞因子释放综合征（CRS）上，CT041的表现还是不错的。37名患者中虽然有35人出现了1级或2级的CRS，但没有出现3级或以上的CRS。 不同剂量下不同等级CRS的发生率 另外，在治疗中有3人出现了3级的胃肠道不良反应，分别为腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜损伤。还有一人因治疗效果太好，肿瘤消退太快，出现了4级的消化道出血。 论文作者沈琳教授表示：“本次临床试验中，CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者，尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。作为迄今为止最大的实体瘤临床试验，CAR-T细胞疗法显示对实体瘤具有前所未有的疗效。我们将不遗余力地推进临床试验，尽快造福患者。” 参考文献： [1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8 [2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670. [3]. Sahin U, TüreciÖ, Manikhas G, et al. FAST: A randomised […]