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重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

|2022年05月13日| 浏览:1020
CAR-T是治疗血液肿瘤的一类有效方法,去年登陆中国的CAR-T疗法阿基仑赛注射液更是凭借其120万一针的天价,数次登上热搜。但另一方面,CAR-T疗法却一直没能攻克实体瘤。实体瘤中复杂的免疫抑制微环境让CAR-T细胞有劲没处使,难以有效杀伤癌细胞。

不过近日,北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人成功开发了一种可以用于胃癌的CAR-T疗法CT041[1]。这一CAR-T靶向CLDN18.2分子,在晚期胃癌患者中获得了57.1%的客观缓解率75.0%的疾病控制率半年生存率达到81.2%。

目前,CT041是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。

一位患者脐部的病灶在治疗后消失

CT041所靶向的CLDN18.2分子是一种紧密连接蛋白,参与构成胃中的屏障。在许多癌症,尤其是消化系统的癌症中,CLDN18.2都有广泛的表达[2],使其成为了一个潜在的抗癌治疗靶点。

在此前,就有人针对CLDN18.2开发过一种抗体药物zolbetuximab。在CLDN18.2阳性的复发或难治性胃癌或胃食管交界癌中,zolbetuximab与化疗联用获得了39.0%的客观缓解率,相比仅用化疗提高了14个百分点[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T疗效又会怎样呢?

本次研究一共纳入了74位患者,59人完成了细胞采集,49人输注了CAR-T细胞,37人被纳入本次分析。这些患者中位年龄53岁,64.9%是男性,所患肿瘤包括胃癌或胃食管交界癌(28人),胰腺癌(5人)和其它消化系统肿瘤(4人),89.3%的患者接受过至少2轮的先前治疗。

CT041细胞中靶向CLDN18.2的CAR结构

在等待CAR-T制备期间,75.7%的患者都接受了至少一个周期的桥接化疗。CAR-T制备完成后,所有患者先进行了一次化疗预处理,而后输注了不同剂量的CAR-T细胞。共有28名患者输注了2.5亿个CAR-T细胞,6名患者输注了3.75亿细胞,3名患者输注了5.0亿细胞。

37名患者中,36人具有可测量的病灶,其中83.3%的患者肿瘤有不同程度的消退,48.6%的患者得到缓解,73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位无进展生存期3.7个月,6个月时80.1%的患者仍存活。


在28位胃癌或胃食管交界癌患者中,CT041的治疗让16人的病情缓解,客观缓解率57.1%,疾病控制率75%,中位无进展生存期4.2个月,6个月时81.2%的患者存活。

安全性上,输注CAR-T前的化疗预处理导致所有患者都出现了3级及以上较为严重的血液学毒性,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,大多能在4~9天内恢复。

而在CAR-T疗法常见的严重不良反应——细胞因子释放综合征(CRS)上,CT041的表现还是不错的。37名患者中虽然有35人出现了1级或2级的CRS,但没有出现3级或以上的CRS。

不同剂量下不同等级CRS的发生率

另外,在治疗中有3人出现了3级的胃肠道不良反应,分别为腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜损伤。还有一人因治疗效果太好,肿瘤消退太快,出现了4级的消化道出血。

论文作者沈琳教授表示:“本次临床试验中,CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者,尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。作为迄今为止最大的实体瘤临床试验,CAR-T细胞疗法显示对实体瘤具有前所未有的疗效。我们将不遗余力地推进临床试验,尽快造福患者。”



参考文献:
[1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8
[2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670.
[3]. Sahin U, TüreciÖ, Manikhas G, et al. FAST: A randomised phase II study of zolbetuximab(IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advancedCLDN18. 2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma[J]. Annals ofOncology, 2021, 32(5): 609-619.

 

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