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抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗!

PD-1抗体免疫治疗已经在绝大多数实体瘤中获得成功,各国批准的各类适应症也是接踵而至:晚期状态下的一线、二线治疗,早中期状态下的新辅助治疗和辅助治疗,局部晚期状态下的巩固治疗等等。 不过,依然有几大高发的实体瘤,对PD-1抗体几乎绝缘。比如: ● 乳腺癌中,只有三阴性乳腺癌中的一部分似乎对免疫治疗敏感,而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%; ● 结直肠癌中,只有MSI-H或者dMMR的病人,对免疫治疗敏感,而这部分大约只占10%上下; ● 前列腺癌、胰腺癌,至今没有发现其中真正够得上比例的亚型,对免疫治疗敏感,堪称免疫治疗最难攻克的癌种。不过,前列腺癌本身有较多的内分泌治疗,疗效也很好,就算免疫治疗不起作用,也没啥太大的遗憾。 最难的还是癌王胰腺癌,本身治疗手段就少,好不容易出一个诺贝尔奖级的抗癌新思路,结果免疫治疗对它几乎没啥作用,实在是令人沮丧。 不过,希望还是要有的,努力奋斗、不屈不挠的精神也是要有的。学术界一直没有放弃研发胰腺癌的免疫治疗新方案,近日一项2期随机对照临床试验,发布了一个有趣的结果:在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗体伊匹木单抗可能比PD-1抗体更有效。 这个临床试验设计的非常巧妙,入组的是那些对铂类化疗相对而言敏感的病人,要求曾经接受过含有铂类的化疗,且疗效至少维持了4个月,之后出现了疾病进展(出现疾病进展后更换为其他治疗,再一次出现进展的病人也可以),然后入组到该临床试验,1:1分组,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抗体O药治疗,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合CTLA-4抗体Y药治疗。 一共91位病人参与分组,46个人接受了O药联合尼拉帕利治疗,45人接受了Y药联合尼拉帕利,一共有84人疗效可评价: O药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是20.6%;而Y药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是59.6%,两者相差近乎3倍;而两组的中位总生存时间也是Y药组更长,分别是13.2个月和17.3个月。   既往历史数据显示这类一线化疗失败的晚期胰腺癌患者,二线治疗的6个月无疾病进展生存率大约在40%上下。尼拉帕利联合Y药组达到了60%,超过了历史数据;而O药联合尼拉帕利只有20%,甚至还不如常规治疗。 因此,未来在一线含铂化疗敏感的人群中,尝试进行CTLA-4抗体联合PARP抑制剂,是值得进一步探索的方向。 当然,胰腺癌的免疫治疗,除了PD-1和CTLA-4两个比较老的作用靶点之外,近年来在CXCR4抑制剂、OX40激动剂方面也有不俗的进步。 比如CXCR4抑制剂motixafortide联合PD-1抗体K药及后线化疗,用于一线化疗抵抗和耐药的晚期胰腺癌病人,可以实现34.5%的控制率;而在一线治疗的人群中,该组合方案可以取得高达63.2%的有效率。以下是一个治疗相对比较成功的案例: 胰腺癌的确是难治的,但是希望还是要有的。我们坚信随着生物医药技术的不断进步,在不远的将来,一定会诞生可以降伏胰腺癌的新药新方案。 参考文献: [1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020 [2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer [3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and […]

小D
双免疫治疗联合“高效且高毒”,这样使用副作用大幅降低

双免疫治疗联合“高效且高毒”,这样使用副作用大幅降低

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体(目前正式上市的只有伊匹木单抗,Y药),就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前,双免疫治疗,尤其是PD-1抗体O药联合Y药,已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者,在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文: ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可! ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗,在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期,不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体,Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药,那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上,时不时出现的严重免疫相关不良反应,让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应,限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下,尽可能降低治疗的不良反应,一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体,目前这方面的努力还处于早期,有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验,期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向,就是在现有CTLA-4抗体的基础上,调整用药的剂量和使用次数,以期达到减毒增效的目的。   比如,一开始在晚期恶性黑色素瘤中,双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg,两者联合有效率高达60%左右,5年生存率接近50%,是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是,该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下,变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg,或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg,也就是说PD-1抗体用标准剂量,Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案,澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验,153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗,中位随访3年多,结果发现:71.9%的患者可以顺利用完4次Y药,30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体,3-4级不良反应发生率为47.1%,由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例,虽然依然较高,但是相比于原来的方案,已经有所下降。 疗效方面:治疗的客观有效率高达62.1%,其中完全缓解率高达27.5%,3年的无疾病进展生存率为59.1%,而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测,该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据,事实上,上述理念用于治疗其他癌症,也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤,接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗,并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤,接受O药+Y药,并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗,结果显示:   31.3%的患者肿瘤大面积缩小,无疾病进展生存期为10个月,1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者,接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例:   除了调整剂量,还有一种思路是调整用药的次数。   目前,多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg,3周用一次,总共用4次就可以了;有的专家甚至认为,6周用一次,用4次就可以了。   近期更有专家提出来,或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上,就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体(PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展)治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验,病人分成4组:第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体;第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体;第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体;第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂,可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大,因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示:单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体,这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月,基本相当于目前已经上市的“可乐组合”(K药+仑伐替尼)或者是国产的“双达组合”(PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同)。该组合的有效率数据也不错,客观有效率为24%,其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失,疾病控制率为45.3%。 参考文献: [1]. Low-doseipilimumab plus […]

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PD-1在肝癌临床上的应用概况

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黎功主任义诊资料:提前学习,收获更大

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PD1联合伊匹木:癌控率80%,疗效持久

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O药联合伊匹木,MSI阳性患者

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