dMMR/MSI-H实体瘤

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。   试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。   试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。   不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。   参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]

在很多肿瘤中，都包含着错配修复（MMR）的缺失突变，通过之前的研究，人们已经发现包含MMR缺失突变的结肠癌对于PD-1封闭治疗更加敏感，不仅如此，Overman M等人的研究也发现该突变的数量，与病人对PD-1封闭治疗的敏感性也有很大的关系。那么这种现象是否仅存在于结肠癌中呢？ 霍普金斯大学的Dung T. Le等人针对这一问题，对12种不同类型但同时存在MMR缺失突变的肿瘤进行了抗PD-1治疗研究，结果是令人振奋的。 这项研究从2013年9月一直持续到2016年9月，共有86名使用Pembrolizumab进行治疗的病人参加，所有病人均存在MMR缺陷。在整个治疗过程中，共有74%的病人出现了副作用，但绝大多数都不严重。21%的病人出现了甲状腺功能减退，均在早期就进行了甲状腺素的替代治疗。在所有的病人中，78名病人可以用实体瘤评价标准进行评估，出现客观影像学疗效的病人有46人，占53%，18名病人获得了完全影像学疗效，占21%。病情得到控制（局部有疗效+完全疗效+病情稳定控制）的共有66人，占77%。 研究中的影像学疗效可分为2个级别：第一，有12名病人在20周进行扫描检查时病情稳定，且最终都发展为客观疗效（根据实体瘤疗效评估标准进行评估，肿瘤尺寸缩小）；第二，有11个病人在第20周的扫描时可观察到肿瘤原发位置的疗效反应且病情稳定，随着治疗的不断进行，这11名病人最终都出现完全疗效。出现疗效的平均时间为21周，而出现完全疗效的平均时间为42周。在结肠癌患者中，客观疗效率为52%，在其他器官的肿瘤中，客观疗效率为54%。 11名病人在开始治疗2年后获得了完全疗效，在这些平均治疗时间8.3个月的病人中，目前没有发现肿瘤复发的证据。有7名病人的影像学检查显示存在残余病变，但是这几名病人因无法耐受Pembrolizumab的治疗，在2年的研究结束后就停止了Pembrolizumab的使用，没有证据显示这几名病人的病情在停用Pembrolizumab后发生了持续性的进展。 20名存在影像学表现的病人在开始治疗后的1月到5月间进行了穿刺活检，其中的12名病人的活检标本没有发现肿瘤细胞，而是发现了炎症等免疫反应现象。 在12名（14%）病人中出现了Pembrolizumab治疗的初期抵抗。研究者为了找出出现治疗抵抗的原因，对这12名病人中的3名病人进行了外显子测序，发现这3名病人的肿瘤中平均存在1413个错义突变，但是，这与那些取得客观性疗效的病人（1644个）之间并没有显著性差异（P=0.64）。 仅有5名病人在接受Pembrolizumab的治疗并出现初期客观疗效后又出现了获得性治疗抵抗，其中3名病人的肿瘤出现在较为隐蔽的位置，比如大脑（2个）和骨骼（1个）。 研究者对2名病人的脑部转移灶进行了外显子测序，并与原发病灶的结果进行了比较，发现这两名病人的转移灶和原发灶都包含了部分相同的错义突变，但也存在着一定程度上的不同，且两名病人的脑部转移灶都存在B2M基因的突变。 最后，研究人员对12019名共涉及32种肿瘤的病人进行了评估，发现>5%的子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮卵巢癌和子宫肉瘤都存在MMR缺失突变。在这11种肿瘤类型中，8%的Ⅰ到Ⅲ期和4%的Ⅳ期肿瘤都存在着MMR缺失突变。这也就是说，仅仅在美国，每年就有40000名Ⅰ 到Ⅲ期和20000名Ⅳ期的存在该种突变的肿瘤患者被确诊。随着遗传技术和免疫组化技术的发展，MMR缺失突变检测必将为肿瘤的药物治疗树立起新的执行标准，也将为患者选着治疗方法提供强有力的帮助。   参考文献： [1]Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142. J Clin Oncol. 2017; 35(suppl):519.doi: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.519 [2]Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: […]

  2017年，美国FDA破纪录的批准了46个新药上市。其中，肿瘤药领域最具有划时代意义的批文是如下两个： 其一，2017年5月批准PD-1抗体K药用于所有dMMR/MSI-H的实体瘤（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤），这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，不管是肠癌、胆管癌、胃癌还是食管癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1抗体K药进行治疗，这是历史性的进步。 其二，2017年8月和2017年10月，美国FDA批准了两款免疫细胞治疗CAR-T技术上市，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR-T技术融合了免疫治疗、细胞治疗和基因治疗的三重突破，是一种活的细胞产品，进入病人体内后可以自主的繁殖和扩增，是一种全新意义上的抗癌产品。以前上市的不管是化疗药、小分子抑制剂还是大分子单抗，毕竟都是药企在生产车间里生产好的、规格和性质均一稳定的药品；CAR-T则是活的细胞，不同的病人都要私人订制，而且到了病人体内后还可以自主地扩增、繁殖和活化，是完全不同的一类新药新技术（详见：里程碑：全球首个CAR-T细胞疗法上市在即，有效率高达83%！）。 和第一个思路不谋而合，2017年另外一个闪亮全场的广谱抗癌靶向药是NTRK抑制剂Larotrectinib。这个新药在2017年6月召开的美国临床肿瘤学大会上，宣布了一项小规模临床试验结果：55位NTRK基因融合突变的患者（包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤），接受Larotrectinib，100mg每天2次治疗后，42位患者肿瘤缩小超过30%，有效率76%，包括12%的患者肿瘤完全消失（详见：13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手）。这么劲爆的疗效，引得众多超级大药企垂涎欲滴、纷纷希望收购这家创新药企；美国FDA也宣布给予这个新药突破性疗法资格认定…… 但是这些，距离病友都太遥远了，病友们最关心的问题是，这个药如何才能用上。近日，研发Larotrectinib的公司宣布启动三项全新的临床试验：   第一项临床试验，是一个I期临床试验，计划招募NTRK融合突变的成人（18岁以上）晚期癌症患者，计划招募108名志愿者。 招募机构主要是美国的8家顶尖医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02122913?cond=NCT02122913&rank=1   第二项临床试验，是一个I/II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的儿童和青少年（21岁以下）患者，计划招募84名志愿者。 临床试验的地点是美国的10家顶尖医院，以及澳大利亚、法国、意大利、德国、西班牙的几家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687?cond=NCT02637687&rank=1   第三项临床试验，是一个II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的青少年和成年（大于12岁）患者，计划招募151名志愿者。 临床试验的地点在欧美、韩国以及新加坡等国的36家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576431?cond=NCT02576431&rank=1   有效率近80%的广谱抗癌神药，如果基因检测发现自己有NTRK融合突变的病友，千万不要犹豫，赶紧去联系上述的机构，获取免费的临床试验机会哦。如有困惑，也欢迎咨询咚咚肿瘤科的客服和专家团队。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-24/threepronged-program-investigates-larotrectinib-in-diverse-patient-population [2]Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. (suppl 36; abstr LBA2501). meetinglibrary.asco.org/ […]