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一文盘点全球上市的14款ADC

一文盘点全球上市的14款ADC

 近些年来,对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者,化疗之父提出的设想,即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”(Magic Bullet),随着抗体技术与化学连接的发展,也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么? ADC即抗体偶联药物,顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分:抗体(Antibody)、连接子(Linker)和毒素(Drug/Toxin/Payload),然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体:抗体是子弹的制导系统,抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介,目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点,包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件:与靶点具有较高亲和力;较长的半衰期;最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导,另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导,达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子:连接子是抗体与毒素连接的桥梁,既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞,又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类,可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞,即旁观者效应(bystander effect);后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合,让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势,分别在ADC中有着不同的应用。 毒素:毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物,根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外,一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发,如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用,ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效,还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用,同时具备了特异性与高效性,减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景,各国药企都在加速ADC的研发。截至目前,全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) Mylotarg由辉瑞研发,是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病(AML)患者的需求,Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC,后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率,存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束,在之后长达7年的时间里,各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现,在降低药物剂量的同时,明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年,Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2,这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML,也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者,是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris (brentuximab vedotin) Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发,于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤(HL)与间变性大细胞淋巴瘤(sALCL),在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者,是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla (Adptrastuzumab emtansine) Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发,于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联,经过受体介导的内化被溶酶体溶解,使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市,成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin) Besponsa由辉瑞研发,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病,其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市,同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL,为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti (Moxetumomab pasudotox) Lumoxiti由阿斯利康研发,于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病(HCL)的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病,进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy (Polatuzumab Vedotin) Polivy由罗氏研发,是靶向CD76β的MMAE偶联药物,抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点,连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市,用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev (Enfortumab Vedotin) Padcev由Seagen与武田制药研发,于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达,通过介导上皮间质转化,降低细胞的黏附作用,增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物,2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗,由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中,客观反应率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy (Sacituzumab Govitecan) Trodelvy由吉利德研发,于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌,约占所有乳腺癌中的20%,其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体,其通过水解连接子(pH 敏感连接子)CL2A 与拓扑异构酶 […]

半夏
ADC药物爆发,半年营收翻倍

ADC药物爆发,半年营收翻倍

继FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,这款明星药物近日又再获治疗HER2突变NSCLC新适应症,DS-8201在2022年H1的销售额突飞猛进,预计下半年又将借助新适应症实现大幅增长。 目前全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。ADC药物已是创新药领域的热门赛道,也被业界称之为有望成为下一个“PD-1”。而国内第一梯队成形,争相出海,竞争愈演愈烈…… DS-8201再获重磅肺癌适应症 上半年营收翻倍 近日,美国FDA宣布,加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201)扩展适应症,用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这也是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。 据了解,此次加速批准是基于多中心、随机、双盲、剂量优化DESTINY-Lung02研究的积极结果。在包含52名患者的主要疗效分析队列中,Enhertu达到58%的确认客观缓解率(ORR,95%CI:43,71),中位缓解持续时间为8.7个月(DOR,95%CI:7.1,不可评估)。 而就在几天前(8月5日),FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,成为该类适应症的首款HER2靶向疗法。 DS-8201是由第一三共研发的HER2 ADC药物。资料显示,T-DXd(DS-8201)是新一代靶向HER2的抗体偶联药物,由人源化抗HER2抗体trastuzumab通过一种四肽(GGFG)linker偶联拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DXd)构成。T-DXd在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤的临床研究中疗效卓越,有望颠覆HER2阳性实体瘤诊疗指南。 2019年3月,阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议,以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额大手笔获得Enhertu,交易总额高达69亿美元。 DS-8201此前已获批用于三线治疗HER2阳性乳腺癌,2019年12月,FDA批准了DS-8201上市,商品名为Enhertu,用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者;2022年5月5日,FDA批准Enhertu扩展适应症,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗;7月,欧盟也批准了enhertu用于Her2阳性乳腺癌二线治疗…… 而且,DS-8201二线治疗HER2阳性乳腺癌显著优于T-DM1。对比HER2抑制剂乳腺癌疗效,DS-8201也碾压其他疗法。DS-8201一直备受业界关注,在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,该药更是凭借在针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究的结果惊艳四座。 阿斯利康最新财报显示,2022年上半年DS-8201销售额达到2.05亿美元,相较于2021年同期增长了超过2倍,仍处于高速增长阶段。毫无疑问,随着治疗HER2低表达乳腺癌、HER2突变NSCLC等新适应症的获批,DS-8201将进一步拓宽其应用范围,扩大市场规模。 据统计,Enhertu在日本以外的全球区域2022H1销售额达到3.97亿美元。2021年,Enhertu全年销售额为4.26亿美元,同比增长123%,是目前销量第三的ADC药物。前两名是罗氏的Kadcyla(恩美曲妥珠单抗)、Seagen的Adcetris(维布妥昔单抗),销售额分别为21.78亿美元、13.06亿美元。 此外,目前Enhertu已经在中国申报上市,预计有望在年末至明年初获得批准,可能会同时获批HER2阳性和HER2低表达两个适应证。 HER2靶点最热 ADC药物迎来爆发期 ADC药物是创新药领域的热门赛道,目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。 据国金证券统计,从全球来看,已有14款ADC药物获批上市,II期至Ⅲ期产品梯队分布,还有大量处于I期阶段的ADC候选药物;从国内的研发进展来看,已有5款ADC药物获批上市,处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多大13种,预计国内在2-3年内即将迎来ADC药物的爆发期。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从靶点来看,HER2是最为热门的靶点,目前在全球和中国都有大量的HER2 ADC候选药物处于临床研发中。 在国内,荣昌生物自主研发的HER2 ADC维迪西妥单抗是首个获批上市的国产ADC药物,在适应症上采用了差异化策略,目前已有胃癌、胃食管交界处癌、尿路上皮癌三项适应症获批上市,HER2阳性乳腺癌目前处于II/Ⅲ期临床中;恒瑞医药目前进展最快的候选药物HER2 ADC 产品SHR-A1811已经进入Ⅲ期临床;科伦药业的HER2 ADC A166也处于关键临床阶段…… 此外,EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。 从研发进展来看,从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来,中国在两年多的时间内已经批准了5款ADC产品的11项适应症,还有2款ADC处于NDA阶段。目前处于Ⅲ期阶段的还有13个的ADC候选药物,整体管线丰富。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从重点关注企业来看,荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市;恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品的多项适应症已经处于临床Ⅲ期阶段。 值得关注的是,当前多款国产ADC药物已实现“出海”,包含有荣昌生物的维迪西妥单抗、石药巨石生物的抗Claudin18.2抗体药物偶联物SYSA180、科伦药业的两款ADC药物、礼新医药的ADC药物LM-302等。另一边,华东医药近期透露,计划在三年内立项开发不少于10款ADC创新产品并积极推动临床注册研究。 数据显示,全球ADC药物的整体市场规模在2021年超过50亿美元,虽然目前还不如一个超级重磅炸弹产品的年销售额,但随着越来越多的创新性ADC药物获批,该市场潜力无限。 ADC药物也被业界称为将是下一个“PD-1”,不少药企入局其中,相关交易也如火如荼。据启德医药统计,2017年到2021年4年里,ADC药物交易首付款翻了2.5倍,交易总金额更是翻了3.84倍。 全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。据预测,ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,尽管ADC药物市场潜力巨大,但同时赛道竞争也相当激烈。

半夏
从Mylotarg到Enhertu,再到Trodelvy,ADC赛道各靶点“争奇斗艳”,国内药企积极布局

从Mylotarg到Enhertu,再到Trodelvy,ADC赛道各靶点“争奇斗艳”,国内药企积极布局

导读:根据CDE官网显示,2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗体药物偶联物(ADC)Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申请,不到三个月的时间(6月10日),中国国家药监局(NMPA)官网显示,云顶新耀引进的注射用戈沙妥珠单抗(Trodelvy)上市申请获得批准,用于治疗接受至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)成人患者。与此同时国内的药企也在加紧布局ADC治疗领域,在本文我们将盘点一下国内外ADC药物的研发进展。 ADC药物是一类通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素(效应分子)偶联起来的药物。ADC药物分子包括抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。 图1 ADC药物结构和特性   ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理,因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位,因此ADC与化疗药物相比具有更好的安全性,其副作用更小,另一方面,传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进某些肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用,ADC药物主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA结构而发挥药效。ADC在人体中发挥作用主要通过以下5步骤:(1)ADC药物通过人体循环接近靶组织,识别抗原并结合,这就要求ADC药物具有稳定的偶联链和低疏水性;(2)ADC-抗原复合物内吞进入细胞而内化;(3)通过内体将ADC内部化,将ADC转运到早期内体,晚期内体和溶酶体,最后ADC在溶酶体中降解;(4)小分子细胞毒素释放发挥药效;(5)靶细胞凋亡、死亡。 图2 ADC药物作用机制,右上ADC主要作用机制,左下ADC的抗体成分与免疫效应细胞结合,右下ADC的抗体成分保留其活性特征干扰靶功能,抑制下游信号传导以抑制肿瘤生长     1 ADC药物的发展 2000年,美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准ADC药物Mylotarg(吉妥珠单抗)用于成人急性髓系白血病(AML),标志着癌症靶向治疗ADC时代的开始。   其实ADC药物的概念早在上世纪初就被Paul Enrlich提出,但是受技术限制长期停留于理论层面。上世纪末单抗药物获得广泛的临床应用,降低了开发ADC药物的障碍。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效,在2010年因副作用较大一度退市,直到2017年才重新获批上市。在2000年Mylotarg获批后的十年期间全球没有新的ADC药物上市。直到2011年Seagen(原西雅图基因)的第二代ADC药物Adcetris获批,此后在2011-2018年全球共有4款ADC药物获批上市。近年来,随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累,ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批,累计共有9款药物上市,超过此前近二十年上市药物之和。 图3 过去一个世纪以来ADC药物开发和批准的重要事件     2 目前全球已有14款ADC药物获批上市 截止Trodelvy在中国获批,全球已经有14款ADC药物上市,7款用于治疗血液肿瘤,7款用于治疗实体瘤,其中有5款在中国上市,分别是罗氏的Kadcyla,Seagen/武田制药的Adcetris,辉瑞的Besponsa,吉利德的Trodelvy,还有本土企业荣昌生物的RC48。由于ADC药物目前主要适用于后线疗法,以期为患者带来更多的治疗选择和延长生存期,所以大部分的药物是通过加速审评审批政策上市。全球ADC药物的整体市场在2021年已经超过了50亿美元。从产业布局上来看,国外企业由于起步较早,因此ADC研发管线较为丰富,国内的荣昌生物和科伦博泰核心产品都实现了高额的授权合作。   表1已获批上市的ADC药物 来源:东吴证券,FDA   Enhertu关键临床结果:根据发表在NEJM的研究显示(DESTINY-Breast03),Enhertu vs Kadcyla 的12个月 PFS 率为75.8% vs 34.1%;12个月OS率为 94.1% vs 85.9%;Enhertu vs Kadcyla 的ORR为79.7% vs 34.2%,可见Enhertu在头对头研究中展现出远超 Kadcyla 的疗效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的临床数据,用于治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。试验结果显示,相较于化疗Enhertu将HER+/HER-转移性乳腺癌的疾病进展或死亡的风险降低了49%(9.9m vs 5.1m),HER-阴性患者(n=58)的研究结果显示Enhertu组和化疗组mPFS分别为8.5 m vs 2.9m,mOS在Enhertu组和化疗组分别为18.2m vs 8.3m。Enhertu也成为首个在Her2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗,这有望重新定义Her2-low 乳腺癌治疗。 […]

半夏
速读社丨诺华全球重组将裁员数千人 阿斯利康Enhertu再获FDA突破性疗法认定

速读社丨诺华全球重组将裁员数千人 阿斯利康Enhertu再获FDA突破性疗法认定

政策简报 国家区域医疗中心建设加速   27日,国家发改委、国家卫健委和国家中医药局联合印发《有序扩大国家区域医疗中心建设工作方案》。《方案》决定,积极推动国家区域医疗中心建设从试点逐步转向面上推进。在第一批试点省份、输出医院基础上,继续按重点病种选医院、按需求选地区,坚持院地合作、省部共建,有序扩大国家区域医疗中心建设覆盖省份,扩大重点病种覆盖范围,加强国家区域医疗中心建设,加强优质医疗资源输出储备。2022年,进一步扩大建设范围,完成全国规划布局,力争覆盖所有省份。(国家发改委等) 天津:落实京津冀“3+N”联盟医用耗材带量联动采购和使用工作 28日,天津市医药采购中心官网发布关于落实京津冀“3+N”医药采购联盟人工晶体类、骨科创伤类和吻合器类医用耗材带量联动采购和使用工作的通知。(天津市医药采购中心) 河南公布一季度销售Top100药企 近日,河南省公共资源交易中心发布《关于公示2022年第一季度全省药品网上交易情况的通知》。第一季度网上供货金额前100名生产企业中的前10名分别是:正大天晴、江苏恒瑞、阿斯利康、齐鲁、辉瑞、杭州中美华东、石家庄四药、上海罗氏、成都倍特、石药集团恩必普药业。(河南省公共资源交易中心) 产经观察 诺华全球重组将裁员数千人 近日,诺华聘请华尔街分析师Ronny Gal牵头进行并购,同时证实将有数千个职位可能面临威胁。本月早些时候,诺华宣布了将其制药和肿瘤学业务合并的计划,随后有关潜在裁员的报道大量涌现。(医药魔方)   默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将加入Moderna   最新消息显示,默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将于5月31日加入Moderna,就任公司首席商务官,向Stéphane Bancel汇报。(新浪医药新闻)   奕拓医药提名贺李镜为执行董事 并聘任为首席医学官 日前,奕拓医药宣布提名贺李镜(James He)为公司执行董事,聘任为公司首席医学官, 全面负责领导公司产品的临床开发,包括管线战略、临床项目规划与运营及产品注册等。(新浪医药新闻)   2500万美元助力新一代合成致死疗法开发 辉瑞达成研发合作   今日,Zentalis Pharmaceuticals公司宣布,获得辉瑞2500万美元的股权投资。Zentalis计划利用获得的资金推动正在进行和计划中的临床试验,包括其Wee1抑制剂ZN-c3和BCL-2抑制剂ZN-d5的开发。辉瑞与Zentalis已经达成一项协议,合作推进选择性Wee1抑制剂的临床开发,这是一种利用合成致死原理杀伤癌细胞的创新疗法。(药明康德)   GSK 2022Q1业绩:收入增长32%!带状疱疹疫苗Shingrix刷新记录   27日,GSK公布2022Q1业绩,实现收入97.8亿英镑(130.56亿美元),同比增长32%。从业务上看,专科药物收入同比接近翻倍,疫苗收入增长36%,消费者保健业务也有14%的双位数增长。带状疱疹疫苗Shingrix销售收入6.98亿英镑,同比增长超过100%,刷新了季度销售收入记录。(医药魔方)   艾力斯医药2021年研发投入占比超40%   近日,艾力斯医药发布2021年财报和2022年一季报。据新闻稿介绍,2021年是艾力斯医药的商业化元年,并取得了许多里程碑进展。其中包括:核心产品伏美替尼成功上市,达成海外授权交易,并于上市首年通过谈判方式纳入中国国家医保目录。2021年,艾力斯医药研发投入约2.226亿元,占营业收入的比例为41.99%。(企业公告)   以岭药业2022年Q1净利润4.84亿元 同比下降28.22%   28日,以岭药业公布2022年第一季度及2021年全年业绩。2022年Q1实现营业收入27.22亿元,同比下降25.8%;归母净利润4.84亿元,同比下降28.22%;基本每股收益0.2899元,同比减少28.21%。2021年营业收入101.17亿元,同比增长15.19%;归母净利润13.44亿元,同比增长10.27%;拟向全体股东每10股派发现金红利3元(含税)。 华北制药:第一季度单季净利润同比增123.92% 28日,华北制药披露2022一季报,公司主营收入25.43亿元,同比下降6.25%;归母净利润1368.18万元,同比上升123.92%;扣非净利润875.24万元,同比上升112.01%。(企业公告) 云南白药:一季度净利同比增长20% 28日,云南白药发布公告称,2022年一季度实现营收94.3亿元,同比下降8.7%;实现净利润9.14亿元,同比增长19.81%。(企业公告) 亚辉龙:一季度净利润同比增长1257.79% 28日,亚辉龙发布公告称,2022年第一季度净利润5.11亿元,同比增长1257.79%。(企业公告) 赛升药业:一季度净利同比增长151.23% 28日,赛升药业发布公告称,2022年一季度净利润1.07亿元,同比增长151.23%。(企业公告) 通化东宝:一季度净利润增146.90%至8.31亿元 28日,通化东宝公布2022年第一季度报告,报告期实现营业收入8.87亿元,同比增长7.85%;归属于上市公司股东的净利润8.31亿元,同比增长146.90%。(企业公告) […]

半夏
「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益!

「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益!

近日,阿斯利康和第一三共宣布,他们联合研发的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201)在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功[1]。无论患者的激素受体(HR)状态如何,Enhertu的总生存期和无进展生存期均优于化疗。 这也是首个在HER2低表达患者中获得成功的HER2靶向疗法。此前,HER2低表达的患者只能被当做HER2阴性。如果患者的HR是阳性还好,用不了HER2靶向药也可以使用内分泌疗法。但HR阴性的HER2低表达患者,就只能当做三阴性乳腺癌接受化疗,预后要差上很多。 1979年,麻省理工Robert Weinberg教授实验室的一位研究人员发现,从大鼠神经系统肿瘤中提取的DNA具有致癌作用,可以使小鼠细胞发生癌变[2],首次发现了HER2这一癌基因。 8年后,加州大学和德州大学的科学家们共同发现,大约有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增和过表达,以致平均每个癌细胞表面有200万个HER2分子,是正常值的100倍[3]。也正是HER2的过表达导致了癌细胞失控的增殖,HER2过表达的乳腺癌患者生存率更低,复发速度更快。 1998年时,首个HER2靶向药曲妥珠单抗III期临床试验成功[4],FDA也于同年批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌。时至今日,曲妥珠单抗依然活跃在抗击HER阳性乳腺癌的前线。 曲妥珠单抗(赫赛汀) 不过,应用曲妥珠单抗的这个HER2阳性的标准着实有些严苛。在免疫组化试验中,HER2表达评分为0的肿瘤,以及评分为1+和2+的低表达肿瘤都被认为是阴性,只有3+才是阳性。 据统计,在HER2阴性的乳腺癌患者中,大约有一半其实是HER2表达评分为1+或2+的低表达患者[5]。另外,在复发性乳腺癌中,原本不表达HER2的患者中有相当一部分会变为低表达,原本HER2阳性的患者也有少数会变成HER2低表达。 乳腺癌复发时HER2表达发生变化 这些HER2低表达的患者,癌细胞表面也有HER2分子,只是数量较少,仅靠曲妥珠单抗抑制HER2功能不足以杀死这些癌细胞。但如果在曲妥珠单抗上偶联上化疗药物,通过癌细胞表面少量的HER2分子,精准地把化疗药运送到癌细胞处,或许就能有效杀死HER2低表达的癌细胞了。 Enhertu就是这样一个抗体偶联药物,它是在曲妥珠单抗上偶联了一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂。在此前的I期临床试验中,54位HER2低表达患者接受了Enhertu治疗,20人完全或部分缓解,客观缓解率37.0%,中位缓解持续时间为10.4个月。 此次Enhertu在HER2低表达患者中III期临床试验成功,第一三共的全球研发负责人Ken Takeshita表示: “Enhertu继续重新定义HER2靶向治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期临床试验,与标准治疗相比,该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享 DESTINY-Breast04的详细发现,并与全球监管机构展开讨论,以期将ENHERTU用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。” 阿斯利康与第一三共也表示,具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布,我们也将持续追踪。 参考文献: [1]. https://www.biospace.com/article/releases/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-significantly-improved-both-progression-free-and-overall-survival-in-destiny-breast04-trial-in-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer/ [2]. Delaney P.HER-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[J].1999. [3]. Slamon D J,Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the […]

小D
重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

重磅!神药DS8201精准打击NSCLC,DCR高达92.3%!获得FDA优先审评

2022年4月20日,FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA),用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是,此前在 2020 年 5 月,这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请,标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后,又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验,旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者(n = 90),队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201,而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率,关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示:HER2 突变队列(队列2)患者在接受 DS8201(6.4mg/kg)治疗后,由 ICR 评估的客观缓解率(ORR)为 54.9%(95% CI: 44.2-65.4),其中包括 1 例完全缓解(CR,1.1%)和 […]

半夏
神药DS8201正式来到中国!精准靶向肿瘤细胞,保底入脑多效合一

神药DS8201正式来到中国!精准靶向肿瘤细胞,保底入脑多效合一

3月28日,阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函,告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan,简称T-DXd、又称DS8201)在我国香港获得正式批准,用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着,香港市场已基本完成包装过渡和转换,也意味着适用的中国患者更加便利可及。 关于T-DXd(DS8201) T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物Dxd)连接组成。 基于DESTINY-Breast01试验的结果,T-DXd(5.4mg/kg)在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 基于DESTINY-Gastric01试验的结果,T-DXd(6.4mg/kg)在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。 在该封信函中,两个厂家也对推荐剂量和调整方案给出了明确指引: 【推荐剂量】 5.4 mg/kg,每 3 周(21 天周期)静脉输注一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 【推荐剂量调整方案】 精准打击乳癌细胞,保底入脑多效合一 2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。   DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。   2020SABCS大会上公布的数据显示,截止2020年6月8日的数据,中位随访20.5个月,37名患者(20.1%)仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月;mPFS为19.4 个月(95%CI,14.1 mo-NE);确认的ORR为61.4%(12个CR),DCR为97.3%(95%CI,93.8-99.1); 12个月OS率为85%(95%CI,79%-90%),在18个月OS率为74%(95%CI,67%-80%)。初步的mOS为24.6 个月(估计为35%的成熟度)。  DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访,仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病(ILD)。 2022年1月17日,FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请,用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 […]

半夏
改写历史!DS-8201拿下第四个突破性疗法认定,即将成为乳腺癌二线治疗新标准!

改写历史!DS-8201拿下第四个突破性疗法认定,即将成为乳腺癌二线治疗新标准!

2021 年 10 月 4 日,FDA 已授予DS-8201(Enhertu)突破性疗法认定,用于治疗既往接受过 1 种或多种基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。这是DS-8201获得的第四个突破性疗法认定。 DS8201挑战二线标准治疗, 降低复发风险72%! 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1(n = 263)。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS,一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。 DS8201的中位随访时间为 […]

半夏
胃癌适应症率先突破,国产ADC从幕后走向台前

胃癌适应症率先突破,国产ADC从幕后走向台前

文章来源:新浪医药   6月9日,荣昌生物的注射用维迪西妥单抗(RC48)获NMPA批准上市,用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。RC48的获批上市标志着首款国内自主研发的ADC药物上市,预计RC48可充分享受先发优势,快速抢占晚期胃癌市场。   (一)维迪西妥单抗(RC48) 维迪西妥单抗(RC48)为荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物,商品名为爱地希。RC48的结构包括: (1) 抗体部分:Disitamab,Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比,Disitamab的EC50仅6.4pM,这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高,达标剂量有望降低,副作用可能更小。 (2) Linker:半胱氨酸偶联,均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker,具有旁观者效应,可更好地发挥旁杀伤作用。 (3) Payload:微管蛋白抑制剂MMAE,可阻断微管蛋白聚合,与DM1相比,MMAE具有更高的膜通透性,理论上具有更强的毒性。 RC48胃癌适应症的获批基于一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期关键性临床试验。研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达(包括IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-病人)晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。研究数据表明,RC48客观缓解率(ORR)达24.4%,PFS为4.1个月,OS达7.6个月。   RC48胃癌适应症临床数据 数据来源:荣昌生物   除了胃癌适应症,RC48还布局了乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症。在适应症的选择上,RC48可谓面面俱到,凡是与HER2这一靶点相关的适应症均尝试突破。   在乳腺癌适应症上,2019年SABCS公布了RC48在阳性乳腺癌的临床数据,ORR达31.4%,PFS为5.8个月。在尿路上皮癌适应症上,2020ASCO披露,RC48单药三线治疗尿路上皮癌ORR达51.2%,PFS达6.9个月,OS达13.9个月。此外,荣昌生物还在探索RC48的联用方案,2021年ASCO披露,RC48联用特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌ORR达100%(n=16)。   (二)Enhertu(DS-8201) Enhertu(DS-8201)是由阿斯利康和第一三共联合研发的一款HER2 ADC药物, 通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接,靶向癌细胞,并将药物递送至细胞内部。   DS-8201的结构包括: (1) 抗体:曲妥珠单抗; (2) Linker:可剪切linker,具有旁观者效应; (3) Payload:Dxd是第一三共自主研发的一款创新DNA拓扑异构酶抑制剂,活性是伊立替康(SN-38)的十倍。DNA拓扑异构酶抑制剂不易出现耐药性,且脱靶毒性较低,通过搭配高DAR的设计有望取代传统微管蛋白抑制剂,发展潜力较大。值得一提的是,DS-8201的DAR高达8,即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物(Dxd)。DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念,高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。   图:DS-8201结构设计 在乳腺癌和胃癌适应症上,DS-8201已展现出无与伦比的疗效。 2019年12月,DS-8201获批HER2阳性乳腺癌适应症,临床结果显示,在184名患者中,DS-8201的ORR达60.9%,其中6%的患者完全缓解(CR),疾病控制率(DC)为97.3%,中位缓解持续时间(DOR)为14.8个月,所有患者和无症状脑转移(24例)患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。   2021年1月,DS-8201获批晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌适应症。临床结果显示,DS-8201的ORR达40.5%,其中7.9%的患者完全缓解(CR),PFS达5.6个月,DoR达11.3个月。   良好的实验数据为医生处方DS-8201注入了一剂强心针,2020年,DS-8201上市首年销售额达2亿美元。2021年,随着胃癌适应症的获批,DS-8021销售额有望迎来快速增长。   DS-8201和RC48治疗胃癌临床结果对比 数据来源:CSCO、ASCO   (三)ARX788 ARX788是浙江医药(新码生物)和Ambrx合作研发和商业化的一款HER2 ADC药物,由曲妥珠单抗和AS269偶联而成。   ARX788结构包括: (1) 抗体:曲妥珠单抗 (2) Linker:不可剪切连接子和非天然氨基酸技术,DAR等于2。非天然氨基酸技术为定点偶联技术,可大幅提升ADC药物的均一性,ARX788体内代谢产物仅有pAF-AS269,无游离毒素AS269。 (3) Payload:AS269是Ambrx独家的细胞毒药物,为微管蛋白抑制剂。   […]

半夏
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