重磅！神药DS8201精准打击NSCLC，DCR高达92.3%！获得FDA优先审评

DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验，旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。

该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者（n = 90），队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201，而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。

该研究的主要终点是客观缓解率，关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。

结果显示：HER2 突变队列（队列2）患者在接受 DS8201（6.4mg/kg）治疗后，由 ICR 评估的客观缓解率（ORR）为 54.9%（95% CI: 44.2-65.4），其中包括 1 例完全缓解（CR，1.1%）和 49 例部分缓解（PR，53.8%）。在大多数患者中都观察到了肿瘤体积的缩小，确认的疾病控制率（DCR）为 92.3%。在中位随访 13.1 个月后，DS8201的中位缓解持续时间（DoR）为 9.3 个月。中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位总生存期（mOS）为 17.8 个月。

在所有≥3 级的患者中观察到治疗出现的不良事件 (TEAE)，占 64.3% 被认为与药物相关的事件占 52.4%。队列 2 中最常见 (≥20%) 任何级别的 TEAE 是恶心、脱发、贫血、食欲下降、中性粒细胞计数减少、呕吐、腹泻、体重减轻、便秘、疲劳、白细胞计数减少和天冬氨酸氨基转移酶增加.

DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith博士表示：“DESTINY-Lung01临床试验验证了HER2基因突变是非小细胞肺癌中可靶向的生物标志物。如果获得批准，Enhertu具有成为这一患者群体新标准治疗的潜力。”

2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 

DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。

2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外，研究组 59.0% 和对照组 66.5% 的 ECOG 体能状态为 0，分别有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受体呈阳性。DS8201 组23.8% 的患者有脑转移，而 T-DM1 组的患者为 19.8%；分别有 70.5% 和 70.3% 有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）

此外，DS8201确认的ORR为 79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 为 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1% 达到完全反应，63.6% 达到部分反应，16.9% 病情稳定，1.1% 出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为 96.6% 和 76.8%。

2021年1月，FDA批准阿斯利康/第一三共联合开发的DS8201扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。

结果显示：DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；

mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；

mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险；

安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说，在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。同时，DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段，靶向药物如阿帕替尼，其疾病控制率（DCR）达到42%，但ORR 仅为2.8%，OS为 6.5个月；免疫药物如纳武利尤单抗，其ORR为12.5%，中位OS 为5.3月，但2年生存率可达到10.6%。相比较而言，DS-8201无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在数据截止日，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。