MET抑制剂

MET基因是一种原癌基因，编码上皮间充质转化因子（c-Met），是肝细胞生长因子（HGF）的受体。在生理条件下，MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动，而在肿瘤中，MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移，非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的，即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因；也可以是继发的，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增，导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多，常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异，也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼（曾用名沃利替尼）是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，也是国内首个上市的MET抑制剂，于2021年6月获批用于MET外显子14（MET ex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中，61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗，30人客观缓解，整体ORR 49.2%，中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中，79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%，中位OS 17.3个月，中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%，5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂，2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中，52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者，整体ORR 75%，中位OS 20.7个月，中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者（75岁以上）的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂，2020年3月在日本获批，2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中，313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%，中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外，在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂，2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中，MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%，中位缓解持续12.6个月；经治患者ORR 41%，中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者，卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%，而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%（初治）或29%（经治）。   在研MET抑制剂 […]

靶向治疗是NSCLC治疗的重要组成部分。除了最为常见的EGFR突变外，NSCLC中还存在ALK、RET、MET等许多罕见突变。 伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）是一种有效的高选择性MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性，已被国家药品监督管理局纳入优先审评。 目前，伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的II期临床研究正在全国多家医院招募患者。 非小细胞肺癌是一类恶性肿瘤疾病，约占所有肺癌的80%。非小细胞肺癌的症状与原发病灶位置及转移情况有关。据统计，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，后期生活质量也难以保障。 在NSCLC中，大约有4%的肺腺癌患者携带MET 14外显子跳跃突变，肺肉瘤样癌中这一突变的阳性率更高，可以达到4.9%~31.8%。 针对MET突变，中国医药公司鞍石生物开发了靶向特效药伯瑞替尼。在2020年的AACR大会上，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果公布： 在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率（ORR）为30.6%，疾病控制率（DCR）为94.4%。 ● 在MET扩增患者中，ORR为41.2%； ● 在MET外显子14跳变患者中，ORR为66.7%； ● 在6例携带MET过度表达和扩增患者中，ORR为50％； ● 在4例携带MET外显子14跳变和扩增的患者中，ORR为100％； ● 伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性反应。 目前，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验正在招募患者。 本次临床招募仅限晚期非小细胞肺癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】已知c-Met扩增，初治患者或标准治疗（含铂化疗方案）失败的晚期非小细胞肺癌患者均可； 【2】EGFR 阴性、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性； 【3】排除曾经接受过c-Met抑制剂（克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、赛沃替尼、卡玛替尼等）或HGF靶向性治疗。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：  

文章来源：e药环球   肺癌是全球第二大常见癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年全球约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例。其中，37%（81.2万）的肺癌新发病例和39.8%（71.5万）的死亡病例发生在中国。   非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占80%-85%。在非小细胞肺癌中，MET（间质-上皮转化因子）是驱动基因之一，约1%-3%的患者会发生MET外显子14跳跃突变，其中在肺肉瘤样癌（一种罕见非小细胞肺癌）中最为普遍，约占13%-22%。这些患者的年龄往往较大，预后普遍较差。   近日，一款选择性MET抑制剂——赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）的获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来新的希望。   截图来源：NMPA官网   据中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，赛沃替尼的适应症为： MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。 选择性MET抑制剂 MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象。MET基因的异常，不仅在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中起重要作用，同时也是EGFR基因突变靶向治疗后获得性耐药的重要机制之一。MET外显子 14跳跃突变是MET突变的主要类型，也是导致MET通路持续激活的主要原因。   赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服MET抑制剂，采用创新设计，降低了强肾毒性问题。强肾毒性是阻碍其他选择性MET抑制剂发展的主要原因。   在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。   图片来源：123RF 抗肿瘤活性显著而持久，安全性可控 公开资料显示，赛沃替尼在中国的上市申请，基于一项2期临床试验结果。根据6月21日发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的数据，在MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。   该研究由上海市胸科医院陆舜教授领衔，在中国32家医院开展，共有70例具有MET外显子14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗（每日一次；600mg，体重≥50kg或400mg，体重＜50 kg）。   中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%，对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。   在所有70例患者中，客观缓解率为42.9%，疾病控制率为82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者（10%）缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期为12.5个月。   图片来源：123RF   从不同非小细胞肺癌亚型来看：25例肺肉瘤样癌患者中，客观缓解率为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期5.5个月；其他非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为44.4%，中位缓解时间8.3个月，中位无进展生存期6.9个月。   同时，无论患者既往是否接受过治疗，赛沃替尼治疗都带来了缓解：在既往接受过治疗的42例患者中，客观缓解率为40.5%，中位缓解时间9.7个月，中位无进展生存期6.9个月；在既往未接受治疗的28例患者中，客观缓解率为46.4%，中位缓解时间5.6个月，中位无进展生存期5.6个月。   安全性评估结果显示，所有接受治疗的70例患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件，32例患者（46%）发生了≥3级或治疗相关的不良事件，其中最常见的包括谷草转氨酶升高（9例），谷丙转氨酶升高（7例）和外周水肿（6例）。17例患者（24%）发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的为肝功能异常（3例）和超敏反应（2例）。1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡，研究者评估为与赛沃替尼很可能有关。   图片来源：123RF   赛沃替尼获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，带来了新型治疗选择。我们期待，随着该药物的上市，能为更多非小细胞肺癌患者延长生存期，改善生活质量。      

在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。 从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。 肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。 与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章： ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域 去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例： 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效 这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。 该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。 图1：患者初诊和治疗9个月后的对比图 这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。 但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。 命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。 图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图 两个月后，从患者的MRI影像评估结果看到： ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）； ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）； ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。 这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。 这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系？ 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。 所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路 所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。 在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。 过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。 卡马替尼 在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者： […]

2020年7月29日——阿斯利康公司宣布，中国国家药品监督管理局（国家药监局）已正式将Savolitinib（沃利替尼）用于治疗间充质上皮转化因子（MET）14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请纳入优先审评。 Savolitinib是由和黄医药与阿斯利康联合开发的MET受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗间充质上皮转化因子（MET）14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC），这是Savolitinib在中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。   1 突破治疗现状，为MET罕见突变患者 带来新希望 中国每年新增肺癌病例超过77.4万例，占全球肺癌新增病例的37%[1]。大约80-85％的肺癌属于非小细胞肺癌[2]。据估计，约2-3%的非小细胞肺癌患者会发生MET14号外显子跳变[3]。多年来，MET罕见突变肺癌患者的治疗一直存在困境，患者预后差，对现有的标准治疗不敏感，在临床中始终缺乏有效的靶向药物。 Savolitinib是一种口服、高选择性的小分子MET抑制剂，其新药上市申请是基于一项进行中的Savolitinib单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET14号外显子跳变NSCLC患者的中国II期临床研究（clinicaltrials.gov注册号：NCT02897479）。 2 中国本土创新 率先惠及国内患者 值得一提的是，Savolitinib是国家1.1类创新药，作为中国本土药企孵化的创新原研靶向药，实现了从零到一的突破。这意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创，本土研发和国际接轨。 2011年，和黄医药与阿斯利康就Savolitinib签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议。Savolitinib的全球开发计划包括非小细胞肺癌、肾癌，并正在探索其他MET驱动的肿瘤。Savolitinib的自主研发，本土上市，和未来走向国际的道路，彰显了推进中国创新走向世界，推进国产创新药全球化脚步的前景。 3 关于优先审评 优先审评是国家药监局为鼓励研究和创制具有明确临床价值的潜在新药、临床急需的药品或疫苗、防治重大传染病和罕见疾病等疾病的药品，以及儿童用药新品种或剂型等而制定。潜在的新药可能具有明确的临床价值，用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病。纳入优先审评资格的新药上市申请可获国家药监局在审评审批的过程中优先配置资源。[5] 参考资料： [1]. Global Cancer Observatory. China Fact Sheet. gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [2]. 美国癌症协会. www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. [3]. Awad M et al. “MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.” Journal of […]

今日，诺华（Novartis）公司宣布，美国FDA批准其MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）上市，治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

一周内两款新药上市，为癌症治疗带来新希望

首款获批特异性MET抑制剂

2月，FDA那些事儿