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诺奖新宠「mRNA」疫苗,将为癌症治疗带来哪些全新的可能!

诺奖新宠「mRNA」疫苗,将为癌症治疗带来哪些全新的可能!

每年的国庆前后,全球科学界最受关注的桂冠,诺贝尔奖都会在这个时段准时公布。在所有诺奖奖项中,分量最重、与我们生活最为接近的,莫过于诺贝尔生理学或医学奖。   诺奖成果是否能帮助癌症患者更好的治疗疾病?这是所有患友们都十分关注的重点。 今年,生理学或医学奖是首个揭晓的奖项。北京时间2023年10月2日,2023年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。Katalin Karikó和Drew Weissman两位教授因核苷碱基修饰方面的发现而获奖。 「核苷碱基修饰」,这个拗口的科学术语听起来颇有些复杂,但如果我们说「新冠疫苗」,大家可能就非常熟悉了。 诺奖官网对本次奖项的介绍是: “两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。   因此,在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下,这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。”   但实际上,除了我们熟知的「新冠疫苗」以外,mRNA疫苗技术在癌症治疗领域也有着非常广阔的前景,并且目前已经在临床上具备了非常不错的疗效。   而此次诺贝尔奖委员会的认可,相信一定能让mRNA疫苗技术取得更多的关注,在癌症治疗的探索上,势必也将快马加鞭,带来更多突破。   进击的mRNA癌症疫苗,已经取得了「奇迹般」的进展   说起mRNA疫苗,在癌症治疗领域我们还真不算陌生。   01 不久前,著名医学机构MSKCC宣布,他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合PD-L1免疫治疗(T药)的治疗后,8名患者出现了明显的免疫反应,其中位无复发生存期超18个月。 02 截止目前,我们在临床上已经有超过20种基于mRNA的疫苗正在针对难以治疗的癌症(如胰腺癌和脑癌胶质母细胞瘤)进行临床试验。医药公司BioNTech接受BBC采访时称,他们针对癌症疫苗的研究已取得突破,对未来投入使用感到乐观,可能在2030年就能够为患者提供精准癌症疫苗。 ……   mRNA疫苗到底有着什么样的神奇魔力,具备如此重要的抗癌潜力?我们还要从疫苗的本质说起。   疫苗接种,我们打过的“活疫苗”和“死疫苗” 从小到大,我们每个人都打过不少疫苗,也就是俗话说的“预防针”。 这些疫苗包括我们常说的麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育,毒力降低的病原体,在每个人手臂上留疤的卡介苗、脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染,病原体可以在体内复制繁衍一段时间,持续产生抗原,抗原的呈递过程也和真实感染一致,能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下,尤其是针对一些免疫力较弱的患者,接种的“活疫苗”可能恢复毒力,造成相应的疾病感染。以脊灰糖丸为例,它有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”,不含活的病原体,只含有病毒的一些「尸体」,因此不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激,而且抗原的呈递过程也与真实感染不同,免疫效果不如“活疫苗”。 总体来说,“活疫苗”更有效,但存在一定风险;“死疫苗”更安全,但免疫效果差些。那有没有既有效,又安全的疫苗呢? mRNA疫苗登场,安全、高效、便宜,这些优点兼具! 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验,将mRNA和脂肪混合,让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质。当时,Malone就意识到这项研究意义非凡,他在实验笔记中写到:“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质,那就有可能将mRNA当做一种药物。” 随后,这个领域的研究虽然也取得了不少进展,但当时mRNA的技术并不成熟,mRNA疫苗的技术发展也相应十分缓慢。 直到2019年底,「新冠疫情」的黑天鹅事件来袭,全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十余年的研发周期,反而给mRNA疫苗带来了一个出头的机会。 当时,除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究生产出新冠灭活疫苗外,其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终,正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 抗肿瘤领域显神通,mRNA疫苗具备无穷抗癌潜力 事实上,除了在新冠疫苗的制备上取得瞩目成绩外,mRNA疫苗更具优势的领域其实是抗癌治疗。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司,在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中,使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原,还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递,激活更广泛的T细胞反应,给肿瘤来一个全方位多角度的「立体轰炸」。 mRNA疫苗的生产过程   1998年,首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展,到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验,囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种,其中一些已经取得了很好的疗效:   ● Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌,已让6位难治性患者获得分子学缓解,中位生存期超22个月,是无反应者的两倍; ● Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤,相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险,该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定; ● 针对癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果,mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花!期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。 除了mRNA疫苗外,更多抗肿瘤疫苗也在路上 […]

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mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

不久前,著名医学机构MSKCC宣布,他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗,其中8名患者被诱导出明显的免疫反应,中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来,每年对诺奖的预测中,mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻,到疫情后的医学界的新宠,mRNA疫苗到底还有多大的能量?它又能为癌症治疗带来哪些改变呢?   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗,也就是“预防针”,麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育,毒力降低的病原体,在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染,病原体可以在体内复制繁衍一段时间,持续产生抗原,抗原的呈递过程也和真实感染一致,能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下,尤其是一些免疫力较弱的患者,接种的“活疫苗”可能恢复毒力,反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”,不含活的病原体,不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激,而且抗原的呈递过程也与真实感染不同,免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情,就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪,不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说,“活疫苗”更有效,但存在一定风险;“死疫苗”更安全,但免疫效果差些。那有没有既有效,又安全的疫苗呢? 安全、有效、便宜,我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验,将mRNA和脂肪混合,让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时,Malone就意识到这项研究意义非凡,他在实验笔记中写到:“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质,那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后,法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫,mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差,当时生产mRNA的技术也不成熟,mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底,黑天鹅事件来袭,全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外,其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终,正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说,mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞,在其中持续表达目标抗原,表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞,整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且,mRNA自身还会激活I型干扰素反应,刺激抗原呈递细胞成熟,自己充当自己的佐剂。 同时,mRNA疫苗不含活的病原体,也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗,mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗,想到的都是预防传染病,而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说,情况恰恰相反,长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司,在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中,使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原,还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递,激活更广泛的T细胞反应,给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年,首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展,到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验,囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种,其中一些已经取得了很好的疗效: Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌,已让6位难治性患者获得分子学缓解,中位生存期超22个月,是无反应者的两倍[9]; Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤,相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10],该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定; 针对癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果,mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观,他们认为治愈癌症已在掌握之中,他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献: [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

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AI「黑科技」真的改变生活了:百度联合研发mRNA疫苗优化工具,AI让疫苗效力提升128倍!

AI「黑科技」真的改变生活了:百度联合研发mRNA疫苗优化工具,AI让疫苗效力提升128倍!

自去年底ChatGPT发布以来,智能ai技术又引起了一波热潮,谷歌的bard、微软的new bing等聊天ai机器人也相继发布。相比之下,百度的文心一言显得就弱了一些。 但在另一个方向,百度却利用ai技术取得了个令人震惊的成果。 近日,百度联合上海斯微生物、美国罗切斯特大学,使用ai技术开发了mRNA疫苗优化工具LinearDesign[1]。目前,LinearDesign已经对一种新冠mRNA疫苗进行了优化,优化后的疫苗效力相较优化前提高了128倍,室温稳定性提高4倍。 将来,这一技术还有可能用于癌症的预防和治疗当中。 都说战争是科学的最大推动力,三年的抗疫“战争”也确实推动了医学的发展,其中最大的一项进步当属mRNA疫苗。 mRNA疫苗的概念其实诞生的很早,2000年就有人通过注射mRNA引起了小鼠的免疫反应[2]。但出于对安全性的担忧,mRNA疫苗一直没用到人身上,直到疫情来临。而现在,mRNA疫苗的研究已经遍地开花,就连“癌中之王”胰腺癌,都有望被mRNA疫苗拿下[3]。 但是,mRNA作为一个单链的核酸,稳定性不太好。这一方面导致mRNA疫苗需要全程冷链运输,另一方面也会使得mRNA疫苗在体内表达的目标蛋白产量不足,影响免疫效果。而如果能让mRNA长链中不同的区段相互配对,形成更多的“发卡”状二级结构,则有利于提升mRNA疫苗的稳定性和免疫效果[4]。 优化后的mRNA疫苗能与自身配对形成双链的片段更多 LinearDesign就是基于这一原理,通过ai算法优化mRNA疫苗序列,使其能形成更多的二级结构,同时兼顾密码子的优效性。 研究人员使用LinearDesign对斯微生物的新冠mRNA疫苗SW-BIC-213进行了优化。优化后的疫苗: ● 在37度,含有10mM镁离子的缓冲液中,半衰期从3.9小时延长到20.0小时; ● 在体外细胞中诱导的目标蛋白表达量最高可达原版的2.9倍; ● 在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度最高可达原版的128倍,中和抗体滴度最高可达原版的20倍。 经LinearDesign优化的7个mRNA疫苗版本(A~G)和原版(H)产生的spike抗体滴度 除此以外,法国制药巨头赛诺菲自2021年起,就开始在自己的实验性mRNA产品中使用LinearDesign。目前,研究负责人David H. Mathews和Huang Liang已经创立新公司Coderna.ai,进一步开发LinearDesign。 参考文献: [1]. Zhang H, Zhang L, Lin A, et al. Algorithm for optimized mRNA design improves stability and immunogenicity[J]. Nature, 2023: 1-3. [2]. Hoerr I, Obst R, Rammensee H G, et al. In vivo application of […]

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另辟蹊径!具备治愈潜力的癌症「治疗性疫苗」上市在即,有望带来颠覆性治疗变革!

另辟蹊径!具备治愈潜力的癌症「治疗性疫苗」上市在即,有望带来颠覆性治疗变革!

从新冠疫情的流行与平息,再到现阶段甲流疫情的大幅肆虐,预防传染性疾病的「预防性疫苗」在我们所有人中大大的秀了一次存在感。 无论是新冠疫苗、流感疫苗,还是我们推荐癌症患者接种的肺炎疫苗、带状疱疹疫苗,又或是能彻底消灭宫颈癌的HPV疫苗,都属于「预防性疫苗」的一员,属于其中的佼佼者。 随着我们的医疗技术不断进步,疫苗技术也有了突破性的进展。而近期最为“破圈”的新闻,则是近日医药公司BioNTech接受BBC采访时称,他们针对癌症疫苗的研究已取得突破,对未来投入使用感到乐观,可能于2030年前上市。 这则消息瞬间点燃了大家对于癌症疫苗的热情,冲上了微博的热搜不说,很多一知半解的自媒体们都嗅到了流量的气息,开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈,各种标题党纷纷出没。 诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏,更有甚者为了吸引流量,已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针,可保你20年不得癌症,到底打不打?” 事实上,这完全是对癌症疫苗的误读。 此疫苗非彼疫苗,癌症疫苗实为治疗性疫苗,是一种抗癌药物 癌症疫苗,实质上是一种癌症免疫治疗药物,起到的作用是治疗已经发生的癌症,而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应,帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞,通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。 对于癌症患者来说,癌症疫苗是一类非常有潜力的药物,是免疫治疗一种全新的方式。而近期几款重磅癌症疫苗的面世,让我们看到了癌症疫苗带来的颠覆性变革。 癌症患者5年零复发,这款癌症疫苗创造历史 我们要介绍的第一款癌症疫苗叫做GP2,它实现了乳腺癌患者经治后无一例复发的临床奇迹,迎来治愈新曙光。 GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗,目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 2020年,圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了GP2癌症疫苗的Ⅱ期临床数据: 所有手术后接受GP2疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者,5年随访复发率为0%。   最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零,堪称临床治愈的药物K-M曲线:   我们可以直观的看到,图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者,其无病生存率(DFS)是一条完美的一字直线,无病生存率达到了100%,意味着在临床研究统计时间内,参与临床的乳腺癌患者复发率均为0%。患者们无一例外全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说,GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在公布的临床数据中,研究者们共纳入了168例患者,随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。 其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年无病生存率为100%,也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 安全性方面,GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件,表现出良好的耐受性。 通过癌症疫苗激发自身免疫,正是实现癌症治愈的颠覆性治疗变革! 突破性认定!mRNA+癌症疫苗“新兵”即将登场,黑色素癌复发或死亡风险下降44% 我们要介绍的第二款癌症疫苗,则是最近大火的mRNA疫苗,来自全球最顶尖的疫苗制造商莫德纳公司与默沙东公司的合作,癌症治疗性疫苗与PD-1抑制剂K药的联合,也是颇有想象力的一对抗癌治疗组合。所谓的mRNA疫苗,简单说来就是通过mRNA让患者体内的细胞成为药物疗法的“体内工厂”。 就在前不久,莫德纳和默沙东公司宣布,mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940和PD-1抑制剂K药的联合疗法获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定,用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。 在这个mRNA疫苗+K药公布的二期临床数据中,研究者们共招募了157名高危黑色素瘤患者。在完成手术切除后,患者被随机分配至mRNA-4157/V940(每三周9剂)联合K药(每三周200mg)的实验组,与单独使用K药的对照组中,开展临床随访约一年时间,直至疾病复发或出现不可接受的毒性。临床数据显示: 与单用使用PD-1抑制剂K药对比,组合疗法将黑色素瘤复发/死亡的风险降低了44%。此次FDA授予的突破性认定也是基于这个优异的数据。   莫德纳公司的股票也因此大涨25%。   突破历史,迈入癌症新疗法的大门!   我们相信不管是数据惊艳的GP2肿瘤疫苗,还是获得了FDA突破性认定的mRNA癌症疫苗,都会刷新癌症治疗的标准。同时,我们也希望这两种药物能尽快上市,惠及更多癌症患者。也希望能有更多类似这样的药物不断出现,为更多癌症患者带来希望。  

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