不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗，其中8名患者被诱导出明显的免疫反应，中位无复发生存期超18个月。
而自2021年来，每年对诺奖的预测中，mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻，到疫情后的医学界的新宠，mRNA疫苗到底还有多大的能量？它又能为癌症治疗带来哪些改变呢？
从小到大每个人都打过不少疫苗，也就是“预防针”，麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。
所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。
但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。
而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情，就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪，不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。
总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？
1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。”
紧随其后，法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫，mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差，当时生产mRNA的技术也不成熟，mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。
直到2019年底，黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。
从原理上来说，mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞，在其中持续表达目标抗原，表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞，整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且，mRNA自身还会激活I型干扰素反应，刺激抗原呈递细胞成熟，自己充当自己的佐剂。
同时，mRNA疫苗不含活的病原体，也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗，mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。
一般人提到疫苗，想到的都是预防传染病，而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。
但对mRNA疫苗来说，情况恰恰相反，长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。
在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。
1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展，到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效：
Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍[9]；
Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10]，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定；
针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。
再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观，他们认为治愈癌症已在掌握之中，他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。
期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。
参考文献：
[1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023: 1-7.
[2]. Minor P. Vaccine-derived poliovirus (VDPV): impact on poliomyelitis eradication[J]. Vaccine, 2009, 27(20): 2649-2652.
[3]. Link-Gelles R. Public health response to a case of paralytic poliomyelitis in an unvaccinated person and detection of poliovirus in wastewater—New York, June–August 2022[J]. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2022, 71.
[4]. Malone R W, Felgner P L, Verma I M. Cationic liposome-mediated RNA transfection[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989, 86(16): 6077-6081.
[5]. Martinon F, Krishnan S, Lenzen G, et al. Induction of virus‐specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome‐entrapped mRNA[J]. European journal of immunology, 1993, 23(7): 1719-1722.
[6]. Verbeke R, Lentacker I, De Smedt S C, et al. Three decades of messenger RNA vaccine development[J]. Nano Today, 2019, 28: 100766.
[7]. Chaudhary N, Weissman D, Whitehead K A. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation[J]. Nature reviews Drug discovery, 2021, 20(11): 817-838.
[8]. Miao L, Zhang Y, Huang L. mRNA vaccine for cancer immunotherapy[J]. Molecular Cancer, 2021, 20(1): 1-23.
[9]. Liao C Y, Johnson B, Spira A, et al. 660 Clinicopathologic characteristics of patients with metastatic colorectal cancer with molecular responses following treatment with an individualized neoantigen vaccine regimen[J]. 2022.
[10]. https://ascopost.com/news/april-2023/personalized-mrna-based-cancer-vaccine-plus-pembrolizumab-for-high-risk-melanoma/
[11]. Morse M A, Hobeika A, Gwin W, et al. Phase I study of alphaviral vector (AVX701) in colorectal cancer patients: comparison of immune responses in stage III and stage IV patients[C]//Journal for ImmunoTherapy of Cancer. BMJ Publishing Group Ltd, 2015, 3(Suppl 2).
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