PARP抑制剂

贝伐+尼拉帕尼：小规模试验，结果惊艳

  最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92%     晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。   PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

  阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。   参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]