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Veliparib+拓扑替康:肿瘤完全缓解

作者:小D|2018年02月06日| 浏览:9162

PARP抑制剂联合治疗,是最近抗癌领域内的一大热点;上周咚咚肿瘤科,已经总结了几大最热门的联合方式(详见:贝伐联合PARP抑制剂:抗癌控制率91%)。

不过,上述联合方式中,PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题:PARP抑制剂本身就不便宜,再联合一个靶向药,或者联合PD-1抑制剂,这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的,疗效也不错的?!

当然,也是有的。比如,今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年,尚未上市的PARP抑制剂(目前已经上市的PARP抑制剂有三个:奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼),一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验,但是整体的疗效与其他三个药物相比,优势并不明显。

因此,Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制,是阻断癌细胞的DNA错误修复;为了制造“双连击”,PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康,是一个DNA拓扑异构酶抑制剂,作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱,从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了,从理论上预测,Veliparib联合拓扑替康,应该是不错的搭配。

然而,最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康(每周期连用5天),副作用非常大,尤其是骨髓抑制。因此,需要对两者连用的具体剂量和时间间隔,进行深入、细致的探索。

美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授,主持了一项临床研究,设计了下面的治疗方案:Veliparib联合拓扑替康,4周为1个疗程;每个疗程,拓扑替康用3次,分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天;每个疗程,Veliparib用9天,分别在疗程开始后的第1-3天,第8-10天,第15-17天,每天吃两次;两个药具体的剂量,则从小剂量开始逐步加量,进行摸索。

这项I/II期临床试验,一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者,其中主要是卵巢癌患者,其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是:Veliparib联合拓扑替康,4周为1个疗程;每个疗程,拓扑替康用3次,分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天,每一次的剂量是:3mg/m2;每个疗程,Veliparib用9天,分别在疗程开始后的第1-3天,第8-10天,第15-17天,每天吃两次,每次300mg。主要的副作用是:骨髓抑制(白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等)和乏力。

疗效方面51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者,肿瘤完全消失;4名患者,肿瘤明显缩小;另外22名患者肿瘤稳定,且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者,疗效更好!

 

参考文献:
[1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590

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