PARP抑制剂

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。近年来，随着靶向、免疫治疗时代的到来，肿瘤治疗领域也迎来巨变。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[1]。“谱新章、愈芳华——第二届女性肿瘤峰会”现场，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授畅谈卵巢癌领域最新进展与探索，促进我国女性肿瘤治疗的健康发展。 “三个70%”，困扰着卵巢癌患者的魔咒 70%的卵巢癌患者就诊时已是晚期；虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发；卵巢癌患者的五年生存率约为30％，即5年后70%的患者面临死亡风险。这三个70%像魔咒一样困扰着卵巢癌患者。 对此，吴小华教授坦言：“当前，手术治疗依然是卵巢癌患者治疗周期中的重要一环，此后进行的化疗以及维持治疗都建立在R0切除的基础上，R0切除是实现治愈且延长生存期的重要治疗手段。目前为止，前瞻性和回顾性研究证实，R0切除比R1切除的总生存率提高了约1.7倍，比R2切除的总生存率提高了约4倍。任何程度的残留均不利于生存，且更快复发，即使在复发卵巢癌患者中，达到R0的二次减瘤术也能带来显著总生存获益。” 只有达到R0切除的标准，患者才能实现最大的生存获益。吴小华教授表示，目前，随着术前评估的进步以及医生手术技巧的提高，我国卵巢癌R0切除能够达到60%。希望相关部门能加强妇科肿瘤医生的人才建设，提高医生的手术技巧，让更多的患者实现R0切除，为后续的化疗、靶向治疗提供坚实基础。 PARP抑制剂 ，妇科肿瘤的首个靶向药大放异彩 PARP抑制剂是在同源重组基因缺陷（HRD）基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义[1]。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，手术+化疗±贝伐珠单抗和PARPi维持治疗已成为一线治疗。 “过去，我们治疗手段是化疗和贝伐珠单抗，但它们只能提高患者的PFS，不能提高总生存期，2014年全球首个PARP抑制剂奥拉帕利上市，重塑了卵巢癌的治疗格局，改变了卵巢癌全程管理的治疗模式，从过去的手术+化疗变成了手术+化疗+维持治疗的模式，可以说开启卵巢癌维持治疗新时代。”吴小华教授说道。 随着奥拉帕利的上市，近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。目前，获FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib等。国内获批卵巢癌维持治疗适应证的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）2021年版指南，奥拉帕利和尼拉帕利被批准用于卵巢癌一线维持治疗Ⅰ类推荐[2]。面对众多PARP抑制剂不断涌现的今天，吴小华教授表示，如何选择药物，如何合理地将药物应用到临床是目前值得考虑的问题。 超7年OS获益，PARP抑制剂书写卵巢癌患者“长生存”奇迹 面对较高的死亡风险，延长卵巢癌患者的生存成为当前困扰妇科医生的难题。在2022 欧洲肿瘤内科学会年会上，SOLO-1研究[3]7年超长随访数据得以公布，为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。 吴小华教授介绍，在SOLO-1研究随访7年的OS结果中。中位随访时间达到88.9个月，安慰剂组后线交叉率为44.3%。奥拉帕利组5年与7年分别仍有51.2%和45.3%的患者未接受后续治疗，至第一次后续治疗或死亡的中位时间（TFST）的HR为0.37。奥拉帕利组7年总生存率提升超20%，具有临床获益，总生存（OS）HR为0.55，治疗降低总死亡风险45%。此外，奥拉帕利长期安全性良好，未观察到新的安全信号。 可以看到，SOLO-1研究随访7年的OS结果为新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗提供了更加详实的证据，有望进一步改变卵巢癌治疗的临床实践。 前路漫漫，卵巢癌联合方案及克服耐药仍需探索 卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手，在基于精准医疗发展的基础上，我们取得了很多进展与突破，但依然有很多值得去研究的方面。 吴小华教授认为，基于PARP抑制剂的联合用药具有很大优势。“药物就是一个双刃剑，联合使用不等同于‘叠加使用’，联合增效可以实现在药物疗效上实现1+1>2的效果。在药物安全性上，不增加新的安全信号应当是联合治疗的追求。目前，关于全身联合治疗及局部联合治疗等方案已有相关研究正在开展之中，在全身联合治疗中，如PARP抑制剂联合免疫或靶向治疗、化疗、抗血管治疗药物等相关探索；在局部联合治疗中，PARP抑制剂联合放疗，腹腔热灌注化疗（HIPEC）等局部治疗手段也在进行相关探索。 “卵巢癌患者的最后经历了铂耐药复发性，这是我们妇瘤科医生的一个痛点、难点，也是我们临床研究的一个热点。未来，抗体偶联药物（ADC）类药物或许能够带来一些突破，同时也期待新的靶向药物或组合药物来克服这一难题。”吴小华教授介绍。当前，PARP抑制剂耐药后的治疗方案，PARP抑制剂后PARP抑制剂的使用，以及联合治疗顺序和方式，治疗时机和治疗时长等都在探索之中。   专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、主任医师、教授、博导     

  卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.卵巢癌患者为什么要做基因检测？ 首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略； 其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗； 最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD？ HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？ 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者： 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者：   无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者： 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本？ 遗传咨询为目的患者： 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者： 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。 肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告？ 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？ BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 […]

通过放射疗法和化学疗法放大基因组不稳定性一直是一种强大但非选择性的杀死癌细胞的方法。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念彻底改变了癌症治疗。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为首批进入临床的靶向DNA损伤反应的药物，代表了精准医学的成功范例。 一、PARP抑制剂如何抗癌 PARP 抑制剂通过 DNA 修复基因突变的合成致死作用，并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。PARP 抑制剂通过 PARP DNA 截留破坏复制叉的稳定性，并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。聚（ADP-核糖）糖水解酶 (PARG) 抑制剂利用并加剧了癌细胞的复制缺陷，并且可以补充 PARP 抑制剂以针对具有不同基因组不稳定性来源的广泛癌症类型。 二、PARP抑制剂在SCLC中的研究进展 在免疫治疗为SCLC带来新的选择后，研究者也热切的希望SCLC能够在靶向治疗领域实现突破。SCLC基因组不稳定性和对细胞毒性化疗的敏感性，使得靶向脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修复相关途径的药物聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂成为SCLC靶向治疗研究的热点。 1. PARP抑制剂单药在SCLC中的研究 他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种强效的PARP1/2抑制剂，在一项他拉唑帕尼治疗实体瘤的剂量爬坡-扩增两阶段Ⅰ期研究的剂量扩增阶段纳入了SCLC共23例，其中有2例患者获得部分缓解（PR），这2例患者应答持续时间分别为12.0周和15.3周，；有4例患者疾病稳定（SD），持续至少16周，临床获益率为26%，中位无进展生存期（PFS）为11.1周。 奥拉帕尼（Olaparib）是第一个获得FDA批准上市的PARP抑制剂，在一项二期研究中（NCT03009682）为存在同源重组缺陷的复发SCLC患者接受奥拉帕尼单药治疗，总有效率6.7%，疾病控制率26.7%，中位无进展生存期1.25个月，中位总生存期8.56个月。 ZL-2306-005是一项随机、双盲、多中心的3期研究，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）用作中国铂敏感的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者一线维持治疗的有效性和安全性。ZL-2306-005未到达主要终点。然而，尼拉帕利作为维持疗法，适度改善了铂敏感的ES-SCLC患者的PFS，耐受性良好，且没有新的安全信号【1】。 2. PARP抑制剂联合化疗在SCLC中的研究 替莫唑胺联合维利帕尼或安慰剂治疗复发敏感或难治性小细胞肺癌患者的随机、双盲、II 期研究（NCT01638546），总共 104 名复发性 SCLC 患者被随机分配为 1:1 口服 veliparib 或安慰剂 40 mg，在最终分析中，TMZ/veliparib和 TMZ/安慰剂之间的 4 个月 PFS 没有显着差异；中位 PFS 分别为 3.8 个月和 2.0 个月；中位反应持续时间为 4.61 个月和 3.68 个月；中位 OS 相似：分别为 […]

11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月，FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症，同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没，卵巢癌后线治疗又该何去何从呢？ 死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面，由于缺乏早期筛查手段，且没有典型症状，大部分患者被确诊时已经达到晚期，给治疗带来挑战；另一方面，卵巢癌极易复发，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，治疗也变得越来越困难。为了延缓复发，以往最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，患者通常无法耐受；靶向治疗方面，抗血管生成药物曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却能未达到长期控制的目标。 PARP抑制剂与卵巢癌 BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突变过程中其修复作用，BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群，其卵巢终生患癌风险高达11%-39%，而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。 BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”，但能造成同源重组修复功能缺陷（HRD）的，除了BRCA还有许多其它因素。 近年来PARP抑制剂的出现，彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。 目前，FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗：奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。  SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示，奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644)，奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者，中位 PFS 为 37.2 个月。  PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示，尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体，包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群，中位 PFS 为 13.8 个月，相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险，其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%，BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次，而奥拉帕利每天服用两次，不良事件特征略有不同，血细胞减少更为显著。  NOVA 试验 (NCT01847274) 显示，在铂类敏感复发中，尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样，在BRCA突变队列中发现最大的益处（21 个月vs 5.5 个月），其次是 […]

病例介绍 基本情况：患者女性，54岁，因“体检发现血CA125升高，下腹胀1月”入院治疗。 既往史：否认疾病史，其父死于“食道癌”。 入院情况： 妇科专科体格检查：腹膨隆，移动性浊音阳性，子宫附件触不清，后穹隆结节感； 入院血液学检查：血常规，血生化，传染性检查无异常，CA125＞10000KU/L； 会诊外院CT：双侧中等量胸腔积液，少-中等量腹水，大网膜广泛增厚，考虑种植性转移；大量盆腔积液，左侧附件区不均质占位，恶性肿瘤考虑；盆腔内另见粟粒样结节。 其它辅助检查：胸水未见恶性肿瘤细胞证据；腹水找到小灶异性细胞巢区 初步诊断：1，盆腔恶性肿瘤，首先考虑卵巢来源；2，恶性腹水； 治疗经过： 手术治疗：2017年11月安排患者行卵巢癌根治[全子宫+双侧附件切除+卷地毯式全盆腔腹膜切除+大小网膜切除术+减瘤术+阑尾切除术+膈肌肿瘤切除+膈肌修补术+肝部分切除术（右侧）+肠修补术+输尿管松解术（左侧）+肠造瘘术（回肠）]了。 术中情况： 盆底可及10cm*8cm*8cm实性为主肿块，固定于盆腔；子宫，双侧附件，部分乙状结肠，直肠，阑尾，大网膜包裹其中，累及膀胱浆肌层。 大网膜呈饼状，实性，质硬，约15cm*8cm*15cm，累及横结肠系膜血管，横结肠浆肌层，脾门，两侧盆腹壁，小网膜呈饼状挛缩，肝脏上面散在粟粒样病灶，肝脏右叶表面，肝圆韧带及胆囊表面多发粟粒样结节及结节状病灶，部分融合成团。 腹壁腹膜，膈肌表面，肝肾隐窝，直肠表面，小肠及其系膜表面，结肠及其系膜表面密布直径0.2cm-2cm结节状病灶，左侧输尿管粘连。 盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结未及肿大。 手术切除情况：腹膜、肠系膜及肠表面散在直径2mm病灶（R1切除）。 术后病理：左右卵巢低分化癌（符合高级别浆液性腺癌），累犯左输卵管系膜，右输卵管全层，转移或者浸润至阑尾，大网膜，小网膜，盆腔腹膜，胆囊表面，右肝表面，直肠表面，小肠系膜，横结肠表面，肝肾隐窝，右侧膈肌。 术后基因检测结果：BRCA2突变，c.7409dfs（p.T2471Hfs*4）。 术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌并腹盆腔多脏器转移（IIIC期）。 术后化疗： 术后患者于2017年12月—2018年5月行7疗程TC方案化疗：紫杉醇注射液（175mg/m2 )+卡铂注射液（AUC=6），化疗期间患者CA125进行性下降，后维持于正常水平。 图1.术后维持化疗期间患者CA125变化情况 二次手术： 2018年5月，患者因“肠梗阻，肠造瘘口坏死”接受二次手术。 PARP抑制剂（PARPi）维持治疗阶段： 鉴于患者术中所见病情较术前评估更差，且初次术后为R1残留、复发风险高，基因检测为BRCA2突变。因而，于2018年5月二次手术后，患者开始使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗，维持治疗至今已达33个月，患者CA125始终维持在正常范围，未出现病情进展征象。 图2.奥拉帕利维持治疗期间患者CA125变化情况 专家点评 手术切除和术后系统性含铂化疗，目前仍是卵巢癌治疗的标准“范式”。虽然多数卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感，但往往会遭遇快速复发，通过更有效的维持治疗延缓复发，对改善患者预后、提高长期生存率有重要意义。 对存在复发高危因素的高危患者，维持治疗方案的选择更是至关重要，本例患者术前即有中等量胸腔积液、少-中等量腹水、大量盆腔积液、大网膜广泛增厚等情况；术中见脾门受肿瘤侵犯，胆囊表面有多发粟粒样结节及结节状病灶，小网膜呈饼状挛缩，均是术前CT检查未见的情况（术前Suidan评分3分，术后实际应评8分）；术后腹膜、肠系膜及肠表面残留散在直径2mm病灶，实际手术为R1切除。上述因素均提示患者卵巢癌术后的复发风险极高，需要有效的维持治疗药物。 而对患者术后进行基因检测时，检出BRCA2突变阳性，是PARP抑制剂治疗的优势人群，预后较好。PARPi已经全面改写了铂敏感卵巢癌维持治疗的格局，奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的临床III期SOLO-1研究在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的研究5年随访数据显示，奥拉帕利治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）可达56个月，患者5年PFS率达到48%，显著优于安慰剂对照组的21%，甚至超过了铂类化疗时代BRCA突变患者的5年总生存率[1-2]，给患者带来了临床治愈的希望。SOLO-1的亚组分析显示，与BRCA1突变相比，BRCA2突变(中位PFS，NR)的PFS获益更大(41.4个月），揭示了BRCA2突变的患者(PFS HR，0.20)似乎比BRCA1突变的患者从维持奥拉帕尼中获得更大的益处。 值得一提的是，本例患者术后存在残留病灶，而SOLO-1研究中也有21%的患者属于此类情况，相关亚组分析数据显示，存在残留病灶患者接受奥拉帕利治疗后的中位PFS为29.4个月，较安慰剂组（11.3个月）同样可显著延缓复发（HR=0.44, 95% CI: 0.25-0.77）[3]；而本例患者使用奥拉帕利治疗，至今PFS已达到33个月，超过了SOLO-1研究表现，也再次证实了奥拉帕利用于复发高危患者的重要价值，以及临床完善基因检测、指导用药选择的必要性。 参考文献： [1].Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日召开。期间，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授对《2022 CSCO前列腺癌诊疗指南》（简称《指南》）更新要点进行了详尽解读。 叶定伟教授介绍道：“本次指南更新有三大特点： 1）立足国际视野，聚焦中国特色； 2）注重特定亚型，精准规范并重； 3）联合治疗增效，组合优于序贯。 ”“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 特点一：立足国际视野，聚焦中国特色 2022版指南修订参考了EAJJ、NCCN、APCCC共识、ESMO-Asia指南、ASCO GU等国际大会进展、国内外前列腺癌领域最新文献。值得一提的是，中国学者首次参与了国际指南、共识的编写，以中国前列腺癌患者为主的研究也登上国际舞台。 中国大陆学者首次参与了《晚期前列腺癌圣加仑共识》的编写和制定（2021 APCCC），就“三联疗法”治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中的诊断和治疗角色、PARP抑制剂：组织和血液的分子学特征三大热点问题进行了探讨； 同样，叶定伟教授等中国大陆学者也首次参与了ESMO-Asia指南的编写与制定。中国人群研究再次走向国际，为亚洲国家前列腺癌诊治提供参考。 特点二：注重特定亚型，精准规范并重 叶定伟教授谈道：“本次《指南》更新重视预后较差的导管内癌及神经内分泌分化癌的治疗、重视HRR突变患者的规范化检测和治疗、重视PSMA在前列腺癌中的诊断、治疗价值。” 1.中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性被证明 由叶定伟教授牵头的一项大样本、多中心队列研究揭示了中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性。 该研究对1836名中国前列腺癌患者进行了19个基因组的检测及分析； 结果表明：89.7%的患者Gleason评分≥8级，65.6%的患者存在转移。除了BRCA2外，携带MSH2（15.8倍）、PALB2（5.1倍）或ATM（5.3倍）基因胚系致病性突变的中国男性，患前列腺癌的风险显著增加。 2.重视前列腺癌导管内癌（IDC-P）的诊治 IDC-P在低危局限性前列腺癌患者中的阳性率较低（2.1%），在中危、高危、转移性/复发前列腺癌中的阳性率逐渐升高，尤其是转移性/复发前列腺癌中发生率高达56%； IDC-P阳性患者相较于阴性患者存在较高比例的胚系DDR相关基因突变（48% vs 12%），这提示PARP抑制剂或许是IDC-P患者的治疗选择。 此外，华西医院研究证明，对携带IDC-P的晚期前列腺癌患者进行基因检测具有重要意义： 该研究纳入170名前列腺癌患者，其中47例为接受局部前列腺癌根治术（RP）的局部晚期患者、46例为mHSPC患者，77例为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者； 研究表明，170名前列腺癌患者中，有124（72.9％）名患者携带IDC-P。对所有患者进行基于ctDNA的基因测序显示，94.7％（161／170）的患者中发现了803个体细胞突变基因，其中50.0％（85／170）的患者中有214个致病性突变； 与未携带IDC-P的患者相比，IDC-P患者发生DNA损伤修复（DDR）通路基因突变的发生率更高，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2 （27.4％ vs 10.9％；P＝0.038）。 3.重视神经内分泌分化癌的治疗 叶定伟教授表示，PSA不高、肿瘤负荷大，以及对内分泌治疗反应差或者无反应的患者需考虑发生神经内分泌分化前列腺癌。 小细胞／神经内分泌分化的前列腺癌在初诊患者中的发生比例不高，但是恶性程度极高； mCRPC转移灶的活检样本中约17％的患者病理呈现出小细胞／神经内分泌分化癌的特征； 分级为5级的患者是发生神经内分泌癌的高危人群。 就神经内分泌分化前列腺癌后续诊治，叶定伟教授强调： 推荐转移灶的二次活检进一步明确； 可考虑细胞毒性药物的治疗（顺铂／依托泊苷等）。 4.HRR突变前列腺癌预后不良，应加强对于HRR基因检测的重视 研究显示，携带HRR突变的前列腺癌患者往往预后不良，疾病进展更快（突变 vs 非突变患者前列腺癌特异性死亡率：5.0年 vs 16.0年；HR 2.13；95%CI 1.24-3.66；P=0.006）； NCCN指南中HRR检测的地位逐年上升，从2020年起推荐对所有的转移性前列腺癌患者进行肿瘤HRR基因检测。 。 5.PARP抑制剂的出现为HRR突变前列腺癌提供解决方案 在经NHA（恩扎鲁胺、阿帕他胺）治疗进展且携带HRR突变的前列腺癌患者中，奥拉帕利单药能够降低BRCA或ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（HR 0.34；P＜0.001），降低所有HRR突变患者51%的影像学进展或死亡风险（HR 0.49；P＜0.001）。 6. PSMA在前列腺癌诊疗中扮演重要角色 […]

2022年1月1日起，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》正式实施。此前谈判成功的94个谈判药品新药价正式落地执行，涉及乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝癌等。   其中卵巢癌堪称“妇癌之王”，高居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌是妇科生殖系统发病率最高的肿瘤之一，且临床上一直面临着3个70%的魔咒：70%的患者发现时已是晚期，70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发，70%的患者活不过5年。尤其是反复复发，使卵巢癌患者陷入“化疗—复发—化疗”的往复循环治疗中。不过随着精准靶向药物PARP抑制剂的问世和临床应用，卵巢癌的治疗模式转变为“手术+化疗+维持治疗”，大大提高了患者的无进展生存时间，延缓复发，有望让卵巢癌走向“慢病管理”之路。   尽管维持治疗使卵巢癌患者长期生存成为可能，但是PARP抑制剂一度居高不下的费用，成为用药患者的另一难以承受之痛。不过，2021版国家医保目录给国内患者带来巨大福音，目前已在国内上市的4款PARP抑制剂全部纳入目录内，PARP抑制剂价格均由“万元”时代进入“千元”时代。   尤为值得提及的是再鼎医药则乐®（尼拉帕利）——唯一获批的无论患者生物标记物状态如何，均能单药用于一线和复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，其新增适应证被成功纳入新版医保目录，成为唯一一线全人群维持治疗可报销的PARP抑制剂。   再降23.6% 开启一线新格局   尼拉帕利最早于2017年获FDA批准上市；2019年12月，其新药上市申请获NMPA批准，用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗；2020 年 4 月，其用于一线维持治疗的补充新药申请在美国获批，PARP抑制剂首次被获批单药用于一线全人群维持治疗；同年9月NMPA批准用于一线含铂化疗完全或部分缓解的所有（不论其生物标志物状态如何）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者维持治疗，填补了80%左右的非BRCA突变患者空白需求，自此开启了一线全人群维持治疗的新格局，给予更多卵巢癌患者生存希望。   历次国家医保药品准入谈判都受到全民关注，其中创新药的谈判更是社会焦点。2020年，尼拉帕利通过医保谈判，降价76%（6000元/盒），首次被纳入目录，医保适应证为铂敏感复发卵巢癌维持治疗。2021年尼拉帕利用于一线全人群维持治疗适应证再次通过医保谈判，价格再降23.6%，至4,584元/盒。根据患者自付比例（按70%报销比例计算），报销后需自付1,375元/盒，若按患者每月2盒的用量，月均治疗费用仅需2750元，因各地医保报销比例不同，当然实际费用各有差异。但总体来说，新版医保目录更新后，患者治疗费用较医保前已经减少了两万余元，真真切切地让卵巢癌患者用得起药，用上了创新好药。   占领62%市场 销售额几何式增长   其实，尼拉帕利自国内上市后迅速得到市场好评，卓越的临床价值直接从“成绩单”销售数据折射。   自2018年底中国香港上市，到2019年底内地获批，至2020年底初入医保，尼拉帕利作为再鼎医药第一款商业化产品，成功放量，销售额呈几何倍数增长，2020年实现3213.8万美元，同比增长385%；另，2021年3月纳入医保后，至6月30日入院数量超800余家，半年实现3597.2万美元销售额，其中Q2实现销售收入约1.51亿元，同比增长214%。    数据来源：再鼎医药财报、药智网整理   此外，据全球癌症统计报告最新数据显示（Global Cancer Statistics 2020），在中国每年有超过55,000例新发卵巢癌患者和37,000例卵巢癌患者死亡，约占全球新发和死亡病例的18%。   不过面对众多患者，值得提及的是，虽然国内已有4款PARP抑制剂获批上市，但仅再鼎医药的尼拉帕利（无论BRCA是否突变）和阿斯利康的奥拉帕利（仅BRCA突变）获批用于卵巢癌的一线维持治疗，并通过国家医保谈判，纳入医保目录内。   值得注意的是，尼拉帕利是唯一一款获批不管是BRCA突变、BRCA未突变、HRD阳性、HRD阴性均可使用的一线全人群维持治疗PARP抑制剂。   另，卵巢癌患者接受标准手术治疗后，很有可能复发，且复发周期可能会不断缩短，并最终出现耐药等现象。尽早地使用一线维持治疗能延缓患者复发、提高无进展生存时间。而尼拉帕利已经实现了从一线到复发全人群的覆盖，进一步降低了患者的支付压力，提高了患者的可及性，降低了PARP抑制剂在临床应用上的门槛，可以预见到未来PARP抑制剂在卵巢癌领域的市场份额将进一步扩大。      最高级别循证医学证据 PRIME 填补国内数据空白   事实上，无论是尼拉帕利快速获批上市给予卵巢癌患者新的用药选择，还是多个适应证迅速纳入医保报销，其成为针对“妇女隐形杀手”卵巢癌的最理想、最经济的一线治疗方案，皆以突出的临床研究及数据体现出的临床价值为依托。   据悉，尼拉帕利卵巢癌一线维持治疗的获批是基于一项代号为PRIMA研究的国际3期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，在新诊断晚期卵巢癌中证实了尼拉帕利一线全人群维持治疗的获益，彻底改变了一线BRCA野生型人群没有PARP抑制剂维持治疗的现状。   研究结果数据显示，尼拉帕利用作卵巢癌一线维持治疗疾病进展或死亡风险降低了38%；在HRD阳性人群中，尼拉帕利组复发或死亡风险降低了57%。且与安慰剂相比，尼拉帕利显著延长了卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。给予了卵巢癌患者治疗模式的巨大变革，向手术、化疗、维持治疗模式转变；与此同时改变了患者生存现状，有望通过维持治疗获得更长的生存时间。   近日，尼拉帕利一线维持治疗又添力证，尼拉帕利单药用于对含铂化疗应答的中国晚期卵巢癌患者一线维持治疗的大型随机对照3期临床研究PRIME研究结果出炉。PRIME研究是在中国开展的唯一一项证实了在中国新诊断的卵巢癌患者中，无论生物标记物状态如何， PARP抑制剂单药维持治疗均能显著改善患者无进展生存时间的临床研究。   值得提及的是，PRIME研究也是迄今最大规模PARP抑制剂应用于中国晚期卵巢癌一线维持治疗的3期临床研究，代表了PARP抑制剂在中国新诊断的晚期卵巢癌一线维持治疗的最高级别循证医学证据，填补了中国数据空白。同时PRIME研究为中国卵巢癌患者一线治疗开辟一条新的道路。   此外，2022年第53届美国妇科肿瘤学会（SGO）妇科肿瘤年会将于3月18日-21日在美国亚利桑那州菲尼克斯并同步线上举行。SGO是全球妇科肿瘤领域影响力最大的学术盛会之一，届时PRIME研究数据将作为Late-breaking […]

2022年的第一天，新版国家医保目录正式执行，药品总数达到2860种，其中新增药品数量达74种。在肿瘤治疗领域，除近年比较火的免疫检查点抑制剂以外， PARP抑制剂也得到了越来越多的关注，今天小编就带大家梳理一下PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用。 妇癌克星，价格更亲民 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PARP抑制剂的问世，无疑为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。PARP抑制剂是一种根据“合成致死”原理研发的抗癌药，可选择性杀伤肿瘤细胞的同时不对正常体细胞产生影响。「“合成致死”最早是由美国科学家Calvin Bridge在1922年提出，他发现果蝇在具有某两个特定基因突变的时候无法存活，而当这两个基因单独突变时，并不会导致果蝇死亡。更通俗来说，安全驾驶本身没有问题，适度喝酒也没有问题，但既喝酒又驾车则是万万不能的。」 PARP抑制剂能大大提高卵巢癌患者的无进展生存期与总生存期，改变原来卵巢癌患者5年生存率仅50~60%的局面。 目前在国内的卵巢癌治疗中，有氟唑帕利（艾瑞颐®）、奥拉帕利（利普卓®）、尼拉帕利（则乐®）等PARP抑制剂获批。在本次最新的医保目录中，新纳入国家医保目录的首个国产原研PARP抑制剂氟唑帕利单盒价格1928元，降幅达到43%；尼拉帕利单盒价格4584元，相较于2021年降低24%；奥拉帕利的单盒价格5712元，与2021年保持一致。 在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗领域，PARP抑制剂的价格可谓“飞入寻常百姓家”。在新的医保目录执行后，铂敏感复发卵巢癌的患者使用PARP抑制剂进行维持治疗，只需自付30%的治疗费用1。在此标准下，国产原研PARP抑制剂氟唑帕利的月治疗费用仅需2932元，低于奥拉帕利的3723元以及尼拉帕利的4183元。这意味着复发性卵巢癌患者使用国产原研PARP抑制剂维持治疗一年，自掏腰包的部分被控制在了4万元以内。这与刚过去的2021年相比，都是前所未有的“亲民价格”，可谓是为复发性卵巢癌维持治疗患者带来的的新福音。 价格亲民无碍高品质 可能大部分人都会觉得“便宜没好货，好货不便宜”。如今新版医保目录执行后，在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗中，氟唑帕利的价格最便宜，其疗效究竟如何？品质是否信得过？这确实值得小编为大家讲讲。 作为首个中国原研的PARP抑制剂，氟唑帕利“高效低毒”的标签深入人心，它是一款名副其实的疗效强、毒性低的抗肿瘤药物。FZOCUS系列研究是氟唑帕利作为优效PARP抑制剂的坚实循证医学基础。 从FZOCUS-2研究的中期分析结果显示，氟唑帕利能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），同时降低75%的疾病进展/死亡风险（HR=0.25）。HR即风险比，通常用于报告肿瘤学随机临床试验的结果，简而言之，HR值越低，药物疗效越显著。对于伴gBRCA1/2突变的患者，氟唑帕利能够为患者带来显著的生存获益（HR=0.14），为同类药物最低，同时对于无gBRCA1/2突变患者，氟唑帕利同样也能延长患者生存（HR=0.46）。凭借优异的疗效数据，FZOCUS-2研究荣登2021年的美国妇科肿瘤学会年会（SGO）口头报告，在国际学术舞台完美诠释了氟唑帕利高效低毒的优势。 据氟唑帕利的药代动力学数据显示，氟唑帕利具有更高的体内药物活性，这意味着氟唑帕利在人体内拥有以更低的药物剂量撬动更好疗效的卓越能力。同时，氟唑帕利的血药浓度变异系数为21.6%，属同类PARP抑制剂中最低。药物的血药浓度变异系数反映了一款药物在不同人中药效的波动情况，数值越小表明药效的个体化差异越小，这意味着患者服用氟唑帕利后都会获得近乎相同的稳定药效。同时，氟唑帕利常见的不良反应均为1-2级，程度较轻，因不良反应终止治疗的患者比例仅为1.2%（2例患者）。 不同于其他同类PARP抑制剂，氟唑帕利创新性引入了独特的“三氟甲基”分子结构，这一改变在大幅改善了药物稳定性的同时，有效保持了PARP抑制剂的结构活性，使氟唑帕利兼顾了强效与高安全性。 氟唑帕利被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）2021版卵巢癌指南》、《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022版）》等多项指南，同时还被纳入了国家卫健委最新修订的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》。体现出氟唑帕利高效低毒的优势获得了国内妇瘤专家的一致首肯。氟唑帕利疗效优异，品质过硬，可谓是中国复发性卵巢癌患者进行长期维持治疗的优选药物，值得患者信赖。 更多选择，更多获益 目前，PARP抑制剂作为卵巢癌治疗强有力的武器，已经越来越广泛地在临床被应用。除复发卵巢癌的维持治疗以外，在卵巢癌的一线维持治疗中，PARP抑制剂也越来越被器重，奥拉帕利和尼拉帕利目前在一线均获批了维持治疗的适应症。氟唑帕利针对一线维持治疗的FZOCUS-1研究也正在进行中，在不久的将来，可以给到中国卵巢癌患者多一份的选择。 在国家医保政策的加持下和制药企业的不断努力与投入中，原本那些让人觉得高攀不起的“神药”如今都变得触手可及。对于卵巢癌患者而言，PARP抑制剂将担负起重任，成为卵巢癌维持治疗的主力军。我们期待更多的PARP抑制剂走进市场，同时随着国家医保政策的不断优化，能惠及到更多中国卵巢癌患者，带来更多选择，传递更多福祉！ 说明：1. 医保报销政策以各地医保执行政策为准

卵巢癌在我国女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位，主要原因还是早期诊断率低、复发和耐药等原因。 目前化疗上，铂类和紫杉醇联合是顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性。 随着靶向治疗的研究日趋激烈，卵巢癌相关的大量临床试验已经开展，包括单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面。 卵巢癌的靶向治疗大致可分为三类：即VEGFR 抑制剂，免疫抑制点治疗以及PARP抑制剂等，获批的主要是PARP抑制剂和VEGFR 抑制剂。 点击即可查看大图 01 PARP抑制剂 此类药物可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。 奥拉帕利：lynparza（Olaparib） 奥拉帕利是FDA批准的第一个PARP抑制剂，用于具有BRCA基因缺陷突变，且接受过多次化疗的晚期卵巢癌患者。 后来，FDA拓展了奥拉帕利的适应证，批准奥拉帕利的新剂型(片剂)用于所有铂敏感复发患者，无论是否存在BRCA基因突变。 芦卡帕尼：Rubraca（rucaparib） 2016年12月FDA批准，用于治疗携带一种特定基因突变（有害的BRCA突变），且已使用两种或多种化疗药物治疗过的晚期卵巢癌患者。 尼拉帕利：Zejula（niraparib） 2017年3月FDA批准，用于经铂类化疗后肿瘤完全或部分收缩（完全或部分反应）的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗（旨在延缓癌症生长）。 FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂。 综上，奥拉帕利和芦卡帕尼主要用于三线以上的治疗，而尼拉帕利则用于维持治疗。 另外，PARP抑制剂的研究数据明确显示出其高效低毒的优点，其他靶向药物在卵巢癌的治疗中尚未显示可以如此明显地延长患者PFS，而且耐受良好，有些患者用药长达6年多。 这预示了PARP抑制剂可能在复发性卵巢癌未来的临床治疗中占有重要地位。不过，其昂贵的药价是临床应用的障碍。   02 VEGFR抑制剂 贝伐单抗-Bevacizumab，于2014年获FDA批准联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康，用于治疗铂类耐药复发性上皮卵巢癌。 2016年底，FDA批准贝伐单抗与卡铂和紫杉醇化疗组合/卡铂和吉西他滨组合，然后单独使用贝伐单抗，治疗铂敏感性复发性卵巢上皮癌（铂敏感性定义：最后一次铂类化疗后6个月或更长时间后复发）。 又于2018年，FDA批准贝伐单抗与化疗（卡铂+紫杉醇）联合治疗后继续采用贝伐单抗单药治疗这一模式，用于晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手术切除后的治疗。 03 联合用药 如果化疗方案过强，患者发生的毒副反应风险增加，或者由于化疗的天花板效应又会影响靶向治疗药物疗效的体现。 因此在卵巢癌的治疗中，与靶向药物配伍的主要是常规的一线或二线的化疗方案。 如紫杉醇+卡铂、吉西他滨+卡铂、脂质体多柔比星单药、紫杉醇单药周疗等，这些化疗方案的耐受性相对较好。 在国际妇产科联盟(FIGO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，已推荐贝伐单抗和帕唑帕尼与二线化疗联合用于复发性卵巢癌的治疗。 另外，通过探索多基因多分子联合预测靶向治疗疗效的多靶点联合预测的准确性可能会优于单个靶点的预测模式。 希望今后能够发现更多有价值的靶向药物，为攻克复发性卵巢癌这一难治的妇科恶性肿瘤提供有力武器。

卵巢癌重磅药物PARP抑制剂，这类患者均可获益！ 肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌……一直以来，这些发病率高、死亡率高的癌症类型在我们的认知中，全都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。无论什么时候听到它们的名字，都会在心中拉响危险讯号。 然而，还有一类肿瘤隐秘且高发，同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升，妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。妇科肿瘤一跃成为了发病率最高的癌症类型： 全球乳腺癌新增人数达到了惊人的226万，正式取代肺癌，成为全球第一大癌症；而另一项“女性杀手”卵巢癌同样患癌人数持续攀升，分别位列中国女性发病率第十名、死亡率第九名。 之所以把卵巢癌在妇科肿瘤中单独列出，不仅是因为在中国卵巢癌人数正不断增长，对女性带来的威胁越来越大，同时卵巢癌在所有妇科肿瘤中同样属于难治型肿瘤，治疗难度极大。 另一个最重要的原因，是我们今天要介绍卵巢癌重磅药物-靶向领域PARP抑制剂，对卵巢癌患者而言，有了新的突破性治疗方法！ 多发且难治的卵巢癌 PARP抑制剂成为治疗最优解 就像上文中提到的，卵巢癌是我国最常见的妇科肿瘤类型之一，但却一直没有什么新药。近些年，中国妇科肿瘤治疗一直在进步，尤其是宫颈癌和子宫癌在过去10年间5年生存率持续提高，代表着治疗方式的进步，但卵巢癌却停滞不前，一直徘徊在40%以下。 灰色柱状图十年间没有较大改善 卵巢癌之所以难治，原因之一是由于其早期不会有明显症状，在没有进行肿瘤筛查的前提下，很容易被忽视。多数卵巢癌患者一经确诊就属晚期，治疗难度大大提升。 而另一个重要的原因，就是治疗手段的匮乏和低效。手术是卵巢癌主要的治疗手段，但卵巢癌最大的问题是容易有残余癌细胞，非常容易复发。为避免这个问题，手术后的卵巢癌患者一般都会进行化疗作为维持治疗，清除残余的癌细胞，尽量降低复发风险。但化疗对于卵巢癌而言效果并不够理想，病情复发成了卵巢癌患者可能要经历的大概率事件。 在这样的治疗背景下，我们今天的主角，PARP抑制剂登场了。 顾名思义，PARP抑制剂是靶向PARP的药物，它的全名叫做聚ADP-核糖聚合酶。简单来说，PARP正常的功能是人体的基因修复。但面对癌症时，PARP颇为盲目，反而会成为癌细胞的帮凶。所以，医学研究者们研究出来的PARP抑制剂，就是要解决这个问题，诱导肿瘤细胞的“合成致死”。 伴随着PARP抑制剂的诞生，卵巢癌患者们才算是真正打破了30年的窘境。临床研究显示，PARP抑制剂可以明显延长卵巢癌患者的无进展生存期，降低疾病风险。同时，由于BRCA基因的状态在PARP抑制剂消灭癌细胞的过程中起到了关键作用，针对存在BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者，PARP抑制剂的效果会更加突出。 基于PARP抑制剂针对癌细胞“合成致死”的精准靶向作用，在相关临床试验中PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌患者展示出了相当优异的治疗数据。正是由于出色的临床疗效，PARP抑制剂在临床指南中的用药推荐不断前移，成为了卵巢癌患者最重要的治疗药物之一。 目前，咚咚招募版块已经汇总了PARP抑制剂的临床试验招募，只要是符合条件的患者，均有希望加入的临床实验组，免费使用药物，同时免费进行相关的治疗及检查。这是大大降低抗癌负担的好机会，也是咚咚招募平台希望带给各位的福利之一。 在此，我们为您推荐一款PARP抑制剂的临床试验药物招募信息，符合条件的患者可以联系咚咚小红（咚咚号：676510）进行详情咨询，也可扫码下方微信二维码立即咨询咚咚小橙：   希望咚咚招募平台带给各位患友的招募机会，能帮助大家战胜癌魔，早日治愈癌症！ 参考文献： [1]. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ *文中2020年全球癌症数据来自：世界卫生组织国际癌症研究机构

据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，约有70％的患者体内雌激素受体或孕激素受体表现为阳性，20％-30％的患者表皮生长因子受体2表现为阳性，但有部分乳腺癌患者体内的三种受体均表现为阳性，这种情况，我们称之为：三阴乳腺癌患者。 三阴乳腺癌的发病率一般比较低，只占所有乳腺癌患者的15％左右，但是因为其预后差、死亡率高，5年生存率不到85%，所以让很多人产生惶恐。也因此，三阴乳腺癌是当今科学家们研究的重点。除了传统的化疗以外，一些关键信号通路的靶向药已有获批，首当其冲的就是HRD以及PARP抑制剂。 HRD以及PARP抑制剂 HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径，HRR突变与卵巢癌以及乳腺癌等妇科肿瘤的发病密切关联。HRR相关通路突变可导致同源重组缺陷（HRD），不能正常修复 DNA双链断裂。在三阴乳腺癌中发生引起HRD的常见突变包括BRCA1/2的生殖系或体细胞突变、PALB2的生殖系突变以及BRCA1和RAD51的启动子甲基化。约10%的患者发生生殖系BRCA1/2突变，是DNA靶向细胞毒性药物（如铂类药物）和PARP抑制剂敏感性的重要生物标志物。 三阴性乳腺癌(TNBC)相关的关键致癌信号通路 PARP抑制剂：奥拉帕利和Talazoparib PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib分别根据III期OlympiAD和EMBRACA试验的结果获得FDA和EMA批准，用于治疗生殖系BRCA1/2突变的HER2-转移性乳腺癌患者。  01 奥 拉 帕 利 2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 OlympiAD研究是一项国际随机多中心的III期临床研究，评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，目前已在中国大陆上市。 除此之外，在2021 ASCO大会上，还报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 […]

文章来源：基因药物汇   我们都知道，在一款新药获批的同时，FDA经常会同步批准一些伴随诊断手段，作为一种官方推荐的检测方案，更好地判断一名患者是否能够从这种新治疗方案当中获益。 奥拉帕利（Olaparib，Lynparza）是一款具有开创性意义的药物。从最开始的BRCA1/2突变，到现在的同源重组修复缺陷（HRD），自上市至今，奥拉帕利的适应症经历了多次显著的扩展，有力地扭转了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多类患者的生存困境。 而FDA也已经为它专门批准了多种伴随诊断方案，逐渐完善着这款药物的适用范围。2020年获批的三种伴随诊断手段都在告诉我们，对于想要使用奥拉帕利的患者来说，仅仅检测BRCA已经不够了！   FDA：使用PARP抑制剂前，推荐选择这些检测方案 2018年12月，奥拉帕利的卵巢癌一线维持治疗适应症获批时，FDA同时批准了BRAC Analysis CDx作为伴随诊断方案，用于鉴定患者的BRCA突变状态。 2020年5月，FDA批准了myChoice CDx作为奥拉帕利的卵巢癌适应症伴随诊断方案，用以检测患者的HRD状态。 同月，FDA再次批准了FoundationOne CDx和BRAC Analysis CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在同源重组修复（HRR）相关基因突变。 其中，FoundationOne CDx的324个基因中包含14个HRR相关的基因。这意味着，仅仅检测BRCA1/2突变，远不能完整地评估患者的HRD状态。 2020年11月，FDA批准了FoundationOne CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在有害的或疑似有害的胚系及体系HRR相关基因突变。   HRD检测：比BRCA更加全面的检测方案 看过这些FDA批准的伴随诊断项目，相信许多患者都产生了一些疑问：什么是HRD检测？HRD检测和BRCA检测有什么关系？为什么原本应当检测BRCA基因的患者，可以转而使用HRD检测？ 事实上，BRCA突变只是多种可能导致HRD的原因之一，其它HRR相关基因突变同样可能导致这一结果。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，进行HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 标准的HRD检测包括BRCA1/2突变状态和基因组不稳定性状态的评分（GIS，或称HRD评分），是一种比单纯BRCA检测更能有效评估患者对PARP抑制剂敏感程度的检测方案。   PARP抑制剂治疗HRD阳性患者，疗效同样确切！ PARP抑制剂一直是靶向治疗药物中比较特殊的一种。它们从最初问世开始就用于治疗BRCA突变的患者，通过抑制一条与PARP相关的通路，来使因发生了BRCA突变而导致BRCA相关通路异常的癌细胞死亡。 随着研究的深入，研究者们发现，PARP抑制剂在各类因HRR相关基因突变而导致的HRD阳性疾病的治疗中同样具有非常出色的效果。目前，这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”，包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者，接受一线维持治疗的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%；在不携带BRCA突变、但HRD阳性的患者中，尼拉帕利的整体缓解率为15%；在不携带BRCA突变、同时也不存在HRD状态的患者中，尼拉帕利的整体缓解率仅为3%。 这些研究结果均证实，即使不存在BRCA突变，HRD阳性的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。   不论初治或复发，均可从HRD检测中获益！ 随着越来越多的研究结果出炉，专家们对于PARP抑制剂治疗各类HRD阳性癌症的重要性已经给予了充分的重视。 以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 而既往未进行过BRCA1/2或HRD检测且铂耐药复发的卵巢癌患者，若考虑PARP抑制剂单药作为后线治疗，仅需接受胚系和（或）肿瘤BRCA1/2检测。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。   当HRD检测不可及，还有一根“救命稻草” HRR检测是一种针对同源重组修复（HRR）相关基因的检测，其中包含BRCA1/2的检测。如果说BRCA基因突变是导致HRD的一部分原因，那么HRR检测中包含的检测项目显然能够更全面地覆盖HRD的各种成因。 专家指出，当出于某些原因导致HRD检测不可及时，也同样可以考虑进行HRR检测，以判断患者同源重组修复通路其他基因是否存在有害突变，同时也可以预测患者接受铂类化疗的敏感程度。   哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 乳腺癌 BRCA的全称是乳腺癌易感基因，对于乳腺癌的意义当然也是非同寻常。除了预测发病风险、指导精准治疗，BRCA及HRD检测对于乳腺癌治疗方案的选择以及最终疗效的评估也有非常重要的指导意义。 TNT研究结果显示，在发生了BRCA1/2体细胞突变的患者中，卡铂的响应率为68.0%，而在BRCA1/2突变阴性的患者中，卡铂的响应率仅有28.1%。 […]

文章来源：汝爱一生 2021年6月28日美国国家综合癌症网络NCCN将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。本次更新要点不多，主要是根据2021 ASCO临床肿瘤学会上发表的奥拉帕利OlympiA研究结果，让我们一起来看看吧~   HER2阴性乳腺癌新增推荐方案： 对于高风险且携有BRCA1/2突变患者推荐奥拉帕利 新增脚注h：对于BRCA1/2突变伴高风险患者（1）三阴性乳腺癌和病理肿瘤分期≥T2期或病理淋巴结分期≥N1期（1类证据）或（2）激素受体阳性且HER2阴性且淋巴结阳性≥4枚者，考虑辅助化疗后加奥拉帕利辅助治疗1年。对于BRCA1/2突变且激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌术前化疗者，如果残留病变且临床和病理分期＋雌激素受体状态和肿瘤分级（CPS＋EG）评分≥3分，考虑奥拉帕利辅助治疗1年。   新增脚注j：在OlympiA研究中，患者未接受卡培他滨，因此没有关于测序或指导如何选择另一方案的数据。   新增脚注k：高风险组包括未病理完全缓解且CPS＋EG评分≥3分者。CPS＋EG评分系统根据临床和病理分期（CPS）以及雌激素受体状态和组织学分级（EG）估计复发概率。   HER2阴性乳腺癌新增推荐方案剂量用法：奥拉帕利300毫克口服，每天2次，28天一个周期，持续1年 新增脚注u：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。   相关临床试验 01 FDA批准奥拉帕利用于晚期乳癌，将疾病进展风险降低42%！ 2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。   试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。     存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 02 关口前移，奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌，iDFS减少42%！ 在今年的美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）上，报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。   OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 […]

文章来源：新浪医药   政策简报 执业药师继续教育新要求来了 21日，云南省药监局发布了《云南省药学专业技术人员继续教育学分管理细则》。《细则》规定，药学专业技术人员继续教育学分分为Ⅰ类学分和Ⅱ类学分两类。药学专业技术人员每年须参加继续教育，所获得的学分不低于25分，其中，Ⅰ类学分不少于5分。（云南省药监局）   药典委公示9个药品标准草案 22日，国家药典委公示了8个化药标准草案：氨酚伪麻美芬片、氨酚伪麻美芬片 、氨酚伪麻美芬片、甲氧苄啶注射液、甲氧苄啶片、甲氧苄啶、注射用头孢唑林钠、头孢唑林钠；1个中药标准草案：小儿化毒散。（国家药典委） 产经观察 硕世生物董事、董事会秘书兼财务总监吴青谊辞职 23日，硕世生物发布公告称，吴青谊因个人原因辞去董事、董事会审计委员会委员、董事会秘书、财务总监职务。（企业公告） 圣湘生物收购真迈生物 22日，圣湘生物董事会发布公告，通过股权转让、认缴新增注册资本的方式，以合计25520万元人民币的价格取得真迈生物14.76%的股权。（企业公告） 领健宣布完成1亿美元融资 23日，领健Linkedcare宣布完成D轮融资，融资将用于建设“管理软件+耗材商城”平台。（动脉网） 英矽智能完成2.55亿美元C轮融资 6月22日，英矽智能宣布完成2.55亿美元C轮融资，本轮所募集资金将用于推进英矽智能目前的治疗项目进入人体临床试验阶段、启动更多全新靶点、疑难靶点的新药研发项目，并进一步发展公司的人工智能和药物研发能力。（医药魔方） 慕恩生物宣布完成过亿元B+轮融资 近日，慕恩生物宣布完成过亿元B+轮融资，本轮融资将主要用于拓展公司微生物组技术平台的优势，加速推进公司多个研发管线的产业化，包括推进两个创新性活菌药物的临床试验及多个农业微生物产品的市场开发和销售。（动脉网）   TRexBio宣布完成5900万美元A轮融资 22日，TRexBio宣布完成5900万美元A轮融资。融资收益将用于扩大公司的研发平台，将人体组织调节性T细胞行为映射到疾病的失调中，并推进其6个临床前治疗项目的开发。（创鉴汇） 海河生物完成近亿元人民币A轮融资 近日，海河生物完成近亿元人民币A轮融资，本轮融资所获资金将用于进一步扩建检测设施及开拓医疗器械CDMO业务。（动脉网） 士泽生物宣布完成数千万级天使轮融资 士泽生物对外宣布，已完成数千万级别天使轮融资。此次融资资金已经相继用于士泽生物研发中心落地，支持团队组建到位、启动关键研发实验等。（动脉网）   药闻医讯 一线治疗宫颈癌 Keytruda组合疗法显著延长患者总生存期 22日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda，与含铂化疗联用，在一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的关键性3期临床试验中达到了主要终点。中期分析显示，无论PD-L1状态如何，相比同类含铂化疗，这种组合疗法为患者的总生存期和无进展生存期提供了有统计学意义与临床意义的改善。（药明康德） uniQure公布etranacogene dezaparvovec 3期HOPE-B研究结果 近日，uniQure公布etranacogene dezaparvovec治疗中度至重度B型血友病关键3期HOPE-B试验的阳性52周临床数据。数据显示，采用一步法活化部分凝血活酶时间测定，在单次输注52周后，整个研究人群FIX活性持续增加，平均FIX活性为正常值的41.5%，而在随访26周时，平均FIX活性为正常值的39.0%。在NAb滴度高至678.2的患者中，预先存在的AAV5 NAb与FIX活性之间仍然没有显著的临床相关性，预计这一滴度范围将涵盖93%以上的普通人群。（新浪医药新闻） 总缓解率66.3% 创新ADC关键性临床试验中期结果积极 22日，ADC Therapeutics宣布，其靶向CD25的新型ADC camidanlumab tesirine，在治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的关键性2期临床试验中获得积极结果。中期分析显示，经过大量前期治疗的患者接受药物治疗后，达到66.3%的总缓解率与27.7%的完全缓解率，且没有出现新的安全性信号。（药明康德） 百济神州抗PD-1抗体两大新适应症获批 22日晚间，NMPA官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应症上市申请已获得批准。这两项sDNA针对的适应症分别是：联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌患者、治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者。（NMPA） 恒瑞医药PARP抑制剂新适应症获批 22日夜间，NMPA最新公示，恒瑞医药PARP抑制剂氟唑帕利胶囊的新适应症上市申请获得批准。本次获批的适应症可能为复发性卵巢癌维持治疗。（NMPA） 首款儿童口服血液稀释药物Pradaxa获FDA批准 日前，勃林格殷格翰Pradaxa已获得美国FDA批准，用于儿童静脉血栓栓塞症，该药也成为了第一种用于治疗3个月至12岁以下儿童的口服稀释血液药物。（FDA）   急性缺血性中风治疗技术获FDA突破性医疗器械认定 Sensome日前宣布，其Clotild智能导丝系统获得美国FDA和放射健康中心授予的突破性医疗器械认定，用于改善缺血性中风患者的治疗。（新浪医药新闻） 阿斯利康/默沙东Koselugo获欧盟批准用于治疗1型神经纤维瘤病 22日，欧盟委员会有条件批准了阿斯利康和默沙东的Koselugo […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 新药：原研PD-1/HER2双特异抗体在美国获批临床 01 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 I-SPY2期试验探究了Ⅱ/Ⅲ期高危HER2-乳腺癌患者在新辅助治疗阶段，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和PARP抑制剂奥拉帕利联合标准紫杉醇化疗（DOP）治疗对比标准新辅助化疗的安全性和疗效。研究结果显示，DOP方案优于标准新辅助化疗。   官网截图   73名参与者被随机分为DOP组和299名对照组。与对照组相比，DOP方案能够显著提高所有HER2-人群（20% vs 37%）、激素受体（HR）阳性/HER2阴性（14% vs 28%）队列和三阴性乳腺癌（TNBC）（27% vs 47%）队列的病理完全应答（pCR）率。   总体而言，DOP组12.3%的患者出现免疫相关的3级不良事件，而对照组为1.3%。与免疫反应相关的基因表达特征与两臂的pCR呈正相关，而肥大细胞特征与非pCR呈正相关。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 近日，一项探究在新辅助治疗阶段帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH）治疗+ 化疗的基础上加用阿替利珠单抗疗效的研究结果在ANNALS OF ONCOLOGY发表。结果显示，在PH+ 化疗基础上，阿替利珠单抗新辅助治疗相比安慰剂未能提高pCR。因此独立数据监测委员会（IDMC）于2021年1月建议因获益-风险特征不利而停止治疗。     在此III期研究中，HER2+的早期乳腺癌患者被随机分配（1:1）至阿替利珠单抗新辅助治疗（A；840mg,q2w,1-4周期，1200mg,q3w，5-8周期）组和安慰剂（PL）组。此外，两组患者均接受剂量密集多柔比星 + 环磷酰胺治疗，随后接受紫杉醇+PH治疗。术后，患者继续PH + 阿替利珠单抗/安慰剂治疗，共完成52周。   结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗组（n=226）的pCR为62.4%（95%CI，55.7-68.7），安慰剂组（n=228）为62.7%（95%CI，56.1-69.0）；其中，在PD- L1阳性的人群中，阿替利珠单抗组（n=109）的pCR为64.2%（95%CI，54.5-73.2）,安慰剂组（n=109）为72.5%（95%CI，63.1-80.6）。   在新辅助治疗阶段，阿替利珠单抗组相比安慰剂组发生3-4级不良事件（51.8% vs43.6%）和严重不良事件（19.5%vs13.3%）的概率增加。 03 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 6月17日，石药集团发布公告称，旗下自主研发的抗体偶联药物（ADC）SYSA1801获得中国国家药监局批准开展针对实体瘤的临床研究。SYSA1801是一款同类首创的抗Claudin 18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，能够有效通过Claudin […]

近期，卵巢癌治疗的喜讯可算不断，百汇泽®（帕米帕利胶囊）日前在国内获批上市，为既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRAC）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者带来了“无化疗”治疗选择。   而随即，为了帮助卵巢癌患者个性化地使用创新治疗药物，尽快找到有效的化疗替代治疗方案，智算科技联合保险公司开发了“BRCA检测靶向治疗关爱保障计划”于今日启动，为卵巢癌患者带来重磅福利！   1 抗击“沉默杀手”的“利刃”   卵巢癌被称为“沉默的杀手”，是严重影响妇女生命健康的三大恶性肿瘤之一，其死亡率高居妇科恶性肿瘤之首，多数患者确诊时已是晚期。根据全球癌症统计报告，2020年我国约有55,000例女性被确诊为卵巢癌，约37,500例女性死于卵巢癌。尽管含铂化疗对于卵巢癌治疗是一种有效的治疗方式，但是因为卵巢癌极易复发，在经过初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。   由于复发导致反复治疗过后，癌细胞就很可能发展出对铂类药物的耐药性，从“铂敏感卵巢癌”变为“铂耐药难治卵巢癌”，治疗的难度会不断增大，甚至到最后“无药可用”。而且在不断化疗的过程中，化疗药物的副作用也会明显影响患者的身体状态和生活质量。还有一些患者则可能从一开始就对铂类药物过敏，或者身体条件本来就差，不能耐受化疗的副作用。   因此，只靠化疗药物抗击卵巢癌，还是远远不够的。好在这些年来，卵巢癌的治疗有了疗效出色的新药——PARP抑制剂，由百济神州所开发的帕米帕利（药品名：百汇泽®）就是国内第四款获批上市的PARP抑制剂。不同于国内已有PARP抑制剂作为铂敏感复发性卵巢癌的治疗药物，帕米帕利着眼于铂敏感和铂耐药卵巢癌的治疗研究，使更多卵巢癌患者能够获益。   研究显示：使用帕米帕利的患者的客观缓解率（ORR）为64.6%，也就是有近三分之二的患者肿瘤明显缩小，甚至有近10%的患者（8例）肿瘤完全消失；中位缓解持续时间（DoR）达到14.5个月，说明帕米帕利的疗效平均能持续超过一年；中位无进展生存期（PFS）15.2个月，帕米帕利的治疗让患者病情在这段时间内不会进展。   而治疗23例铂耐药卵巢癌患者，帕米帕利的ORR也仍然有31.6%，中位DoR和PFS分别是11.1和6.2个月，让这些病情严重、治疗更加棘手的患者也能从中获益，表现亮眼。   作为中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感以及铂耐药的复发性卵巢癌患者的PARP抑制剂，不管是铂敏感还是铂耐药，帕米帕利单独使用，“无化疗”的效果都相当好，且安全性可接受。基于此，5月10日，获批后的帕米帕利已在苏州大学附属第一医院开出了国内首张处方。   2 更“准”、更“轻”、更“好”的福利来袭   为了帮助更多卵巢癌患者个性化地使用创新治疗药物，尽快找到有效的化疗替代治疗方案，智算科技联合保险公司开发了“BRCA检测靶向治疗关爱保障计划”。这个计划又有什么特别之处呢？   根据ASCO 2018年的研究表明，相比常规医疗服务流程，额外提供全病程的管理服务，能够使得晚期肿瘤患者治疗的费用降低21.4%，死亡风险降低38%。因此此次的保障计划特别新增一个由病案经理（执业护士/师）配合主诊医师为癌症患者提供院外的全病程管理服务，协同检测、药物、护理、器械等医疗资源，帮助患者获得最佳的治疗效果。   也就说，患者加入该计划后，以1,000元不到的年费，即可获得由保险公司打包支付患者的免费BRCA基因检测、病程管理、部分百强医院的就医安排以及本计划目录内药品器械最高累计50万元理赔报销等费用，为患者大大减轻就医负担！     那如何能获得这更“准”的治疗方案、更“轻”的疾病负担、更“好”的就医体验呢？        拨打联系电话：400-820-1301，或微信搜索“智保肿瘤关爱计划”，了解更多保障详情，获取保障。  

在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，呈逐年上升的趋势，死亡率更是位居女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。由于卵巢深居盆腔，早期症状不明显，约2/3的患者诊断时已是晚期。 目前临床上的治疗手段主要为手术及术后的铂类药物化疗。卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。多次复发后，患者对铂类药物的敏感性会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常选用非铂类药物进行化疗，治疗方案有限，效果往往不太理想。 昨日，国内首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂——百汇泽®的全国首张处方已经开出，百汇泽®仅需口服的便捷用药方式以及显著的临床疗效将为晚期卵巢癌患者带来更好的疾病控制和生存获益。百汇泽®的建议零售价也新鲜出炉，为7000元/盒（60粒，规格20mg）。     百汇泽®——突破最快上市记录的抗癌新药 百汇泽®是由百济神州科学家团队自主研发，历经十年时间，日前正式获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。   百汇泽®在国家药品监督管理局发布批准信息3天后，于昨日正式开始向全国各大医院和药房供药，并在苏州大学附属第一医院开出了全国首张处方，创下了我国创新药目前已知商业化供货的最快纪录。   百汇泽®全国首张处方正式落地 百汇泽®的全国首张处方是由苏州大学附属第一医院妇产科主任陈友国教授为一位复发性卵巢癌患者开出的。他表示，“我国晚期卵巢癌患者面临着高复发、铂耐药的生存困境，亟需全新的治疗手段。相较于传统化疗，百汇泽®仅需要口服即可完成治疗，其独特的作用机制，已在临床疗效和安全性上展示出显著优势。百汇泽®不仅引领了铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的‘去化疗’治疗趋势，还有望为晚期卵巢癌患者带来更长的复发间隔、更好的疾病控制和生存获益。我非常高兴地看到百汇泽®在获批后，仅用了短短3天时间就迅速送达到患者手中，让患者能够在第一时间从创新疗法中获益。” 突破现有治疗格局，百汇泽®带来卵巢癌治疗新希望   此次获批是基于一项 I/II期临床试验（NCT03333915）的关键性II期部分临床结果。该研究在中国共纳入了113 例既往接受过至少两项标准化疗、伴有 gBRCA突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者，包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者。在21天治疗周期中，患者接受了百汇泽每日两次口服用药、每次60mg的治疗。   该研究的主要终点为经独立审查委员会（IRC）基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）。有效性数据是基于101例疗效可评估患者，其中包括82例铂敏感卵巢癌患者和19例铂耐药患者。   研究数据表明： ● 在晚期铂敏感卵巢癌患者中，中位随访时间为17个月，客观缓解率（ORR）为68.3%，中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月； ● 在晚期铂耐药卵巢癌患者中，中位随访时间为11.6个月，ORR为31.6%，中位DoR 为11.1个月。 百汇泽®总体安全性概况及常见不良反应   百汇泽®总体安全性概况是基于在3项临床试验中接受其单药治疗的317例患者所得。最常见的不良反应（≥10%）为贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高、血胆红素升高和淋巴细胞减少症。   55.8%的患者经历了3级及以上的不良反应，最常见（≥1%）为贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、呕吐、疲乏、腹泻、恶心和AST升高。21.5%的患者经历了严重不良反应，最常见（≥1%）为贫血和白细胞减少症。 以患者为本的中国速度再次刷新   百汇泽®是百济神州第三款自主研发的抗癌新药，曾获得国家重大新药创制专项支持，具有显著的临床优势。得益于近年来国家加快新药审批审评的利好政策，百汇泽®于2020年7月底被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入优先审评。   为早日满足卵巢癌患者的迫切治疗需求，产品获批之后，百济神州苏州产业化基地在第一时间全力投入生产，通过产业上下游合作伙伴的通力合作，克服了生产过程中的种种挑战和困难，在短短3天内就顺利完成了生产包装、检验放行、物流运输等环节的无缝衔接，力求让全国各地的患者都能尽快获得创新疗法的救治。 陈友国 教授   主任医师、博、硕士研究生导师 苏州大学附属第一医院妇产科科主任、妇产科教研室主任   学术任职：中国性学会私密整形与产业分会副主任委员，中华医学会儿科学分会围产医学专业委员会委员，中华医学会计划生育学会生殖保健学组委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会妇科肿瘤多学科组委员，美国妇科腔镜协会（AAGL）成员，海峡两岸医药卫生交流协会海西微无创专家委员会委员，中国医师协会微无创医学专业委员会智能医学专业委员会委员、加速康复外科专业委员会委员、妇科肿瘤专业委员会委员，江苏省医学会妇产科学分会副主任委员，宫颈疾病防治学组副组长，江苏省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，江苏省研究型医院学会阴道镜和宫颈病理专业委员会副主任委员，苏州市医学会妇产科分会主任委员。     参考文献： [1]. 卵巢癌诊疗规范（2018年版） [2]. Bray F, FerlayJ, Soerjomataram I, Siegel RL, […]

昨天（5月7日），中国部分卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，迎来了一款PARP抑制剂。 据百济神州发布的新闻稿显示，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准帕米帕利胶囊（商品名：百汇泽®）上市申请，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。推荐剂量为每次60 mg、每日两次口服治疗。 同时，新闻稿指出，百汇泽®成为中国首款获批涵盖铂敏感及铂耐药复发卵巢癌的PARP抑制剂。   截图来源：NMPA官网 关于卵巢癌 卵巢癌是中国女性常见癌症之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，卵巢癌的发病率和死亡率在中国女性常见癌症中分别排名第10和第9位，2020年中国卵巢癌患者新增近6万例，死亡约4万例；约22%的卵巢癌患者携带BRCA1/2突变。 虽然Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超过90%，但是由于缺乏有效的早筛手段，以及卵巢深处盆腔，当卵巢病变处于早期时常无特异临床症状等因素影响，当因出现症状而就诊时，70%的患者已处于晚期。 手术和术后的铂类药物化疗是目前卵巢癌的主要治疗手段，但卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。 铂敏感复发的患者仍有机会采用含铂化疗的方案进行治疗，但多次复发后，患者每次治疗后到复发的间隔时间会越来越短，对铂类药物的敏感性也会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常只能选用非铂类药物进行化疗，治疗效果往往不太理想。 图片来源：123RF 关于PARP抑制剂 PARP是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。 PARP抑制剂可通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。此外，它们还会阻碍核糖体的形成。PARP抑制剂已被证实可以有效治疗乳腺癌和卵巢癌。 目前，全球已有多款PARP抑制剂上市，包括阿斯利康（AstraZeneca）/默沙东（MSD）的奥拉帕利（olaparib）；Clovis Oncology公司的鲁卡帕利（rucatinib）；Tesaro/葛兰素史克（GSK）/再鼎医药的尼拉帕利（niraparib）；辉瑞（Pfizer）的他拉唑帕利（talazoparib）；以及恒瑞医药的氟唑帕利。 图片来源：123RF   关于帕米帕利 帕米帕利是百济神州自主研发的一款在研PARP1和PARP2抑制剂。 据百济神州发布的新闻稿显示，帕米帕利的此次获批是基于一项帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的1/2临床试验的结果。 在该试验中，共有113例既往接受过至少两项标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组，包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者（队列2）。在21天治疗周期中，患者接受了帕米帕利每日两次口服用药、每次60 mg的治疗。 在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，百济神州首次公布了帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌患者的关键性2期临床试验数据。截至2020年2月2日，中位随访时间为12.2个月的结果表明： 队列1中，铂敏感卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）达到64.6%，包括8例完全缓解（CR）以及45例部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）达95.1%，中位持续缓解时间（DoR）达14.5个月，中位无进展生存期（PFS）为15.2个月； 队列2中，铂耐药卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）为31.6%，包括6例PR；DCR为94.7%，中位持续缓解时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.2个月； 帕米帕利总体耐受，在铂敏感卵巢癌和铂耐药卵巢癌两个队列中的安全性一致，与其他PARP抑制剂相似。 以上数据意味着，无论是铂敏感还是铂耐药的卵巢癌患者，帕米帕利都显示出了良好的临床获益，以及良好的安全性。   图片来源：123RF 该试验主要研究者、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任吴小华博士指出：“疾病复发在晚期卵巢癌患者中十分常见，由于化疗疗效有限且毒副作用大，PARP抑制剂在后线治疗中已成为一项常用疗法。这项关键2期临床试验数据令人欣喜，展现了帕米帕利能为铂敏感或铂耐药患者带来具有临床意义且持久的缓解。我们相信帕米帕利获批能为这些患者和家属带来新的治疗希望。”   本文转载自e药环球 （ID: ey_global），未经授权不得二次转载。   版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。  

在即将到来的世界卵巢癌日，我们要给与疾病努力抗争的卵巢癌患者，带来一个最新的好消息： 5月7日，由百济神州开发的卵巢癌新药PARP抑制剂百汇泽®（通用名：帕米帕利胶囊）正式通过国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者！ 致死率高、容易复发、治疗困难的卵巢癌，可是威胁女性健康的一大杀手，所以多一种新药获批，就给抗击卵巢癌多提供了一种选择。而作为PARP抑制剂类靶向药物，帕米帕利用于卵巢癌有着独特的优势，能够实现安全、高效、“无化疗”的治疗，对患者是全新的治疗选择。 1 多见且难治，卵巢癌需要新疗法 根据全球癌症统计报告，2020年我国新发的卵巢癌约有5.5万例，而死亡患者约有3.75万例，这么高的死亡/确诊比例，就说明了卵巢癌治疗的难度[1]。 卵巢癌之所以不好对付，一方面是因为它缺乏早期的明显症状，大多数患者都在中晚期确诊，肿瘤扩散的范围已经比较大，很难彻底杀灭；另一方面则是因为卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。 虽然大多数卵巢癌对铂类药物为主的化疗很敏感，开始治疗之后肿瘤会明显缩小，但卵巢癌实在太容易“卷土重来”了，一般在上一轮化疗结束后，6-12个月内就需要再次化疗[2]，而且复发间隔会越来越短，肿瘤对铂类药物的敏感性会越来越差。 这样一轮一轮治疗下去，癌细胞就很可能发展出对铂类药物的耐药性，从“铂敏感卵巢癌”变为“铂耐药难治卵巢癌”，治疗的难度会不断增大，甚至到最后“无药可用”。而且在不断化疗的过程中，化疗药物的副作用也会明显影响患者的身体状态和生活质量。还有一些患者则可能从一开始就对铂类药物过敏，或者身体条件本来就差，不能耐受化疗的副作用。 因此，只靠化疗药物抗击卵巢癌，还是远远不够的。好在这些年来，卵巢癌的治疗有了疗效出色的新药——PARP抑制剂，帕米帕利就是国内第四款获批上市的PARP抑制剂。不同于国内已有PARP抑制剂作为铂敏感复发性卵巢癌的治疗药物，帕米帕利着眼于铂敏感和铂耐药卵巢癌的治疗研究，使更多卵巢癌患者能够获益。 2 破解治疗三大难题 帕米帕利体现良好疗效 如何克服耐药性、延长持续缓解时间、同时兼顾改善患者生存质量是卵巢癌治疗上面临的三大挑战。研究显示帕米帕利在药物作用机制上具有三点显著的与众不同之处： ○ 目前已知唯一一款非药物泵（P-gp）底物 ，有望克服P-gp过度表达引起的耐药问题[3]； ○ 具有高透膜性的特点，更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善临床持续缓解时间； ○ 对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性[4]。 在临床实战当中，帕米帕利的表现也确实非常好，支持这次获批的一项临床II期研究，结果在去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布[5]，这也是对帕米帕利疗效的国际级认可。 这项研究总共入组了113例存在gBRCA突变的卵巢癌患者，其中90例是晚期铂敏感患者，23例是晚期铂耐药患者，都已经接受过至少两轮化疗，特别需要有效的新药。 治疗90例卵巢癌患者，帕米帕利交出了如下的疗效数据： 客观缓解率（ORR）64.6%，也就是有近三分之二的患者肿瘤明显缩小，甚至有近10%的患者（8例）肿瘤完全消失；中位缓解持续时间（DoR）达到14.5个月，说明帕米帕利的疗效平均能持续超过一年；中位无进展生存期（PFS）15.2个月，帕米帕利的治疗让患者病情在这段时间内不会进展。 帕米帕利治疗铂敏感卵巢癌患者时，大多数患者的肿瘤明显缩小 而治疗23例铂耐药卵巢癌患者，帕米帕利的ORR也仍然有31.6%，中位DoR和PFS分别是11.1和6.2个月，让这些病情严重、治疗更加棘手的患者也能从中获益，表现亮眼。 作为中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感以及铂耐药的复发性卵巢癌患者的PARP抑制剂，不管是铂敏感还是铂耐药，帕米帕利单独使用，“无化疗”的效果都相当好，且安全性可接受，在调整方案后，易于管理。 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任兼该试验主要研究者吴小华博士表示：“疾病复发在晚期卵巢癌患者中十分常见，由于化疗疗效有限且毒副作用大，PARP抑制剂在后线治疗中已成为一项常用疗法。这项关键2期临床试验数据令人欣喜，展现了帕米帕利能为铂敏感或铂耐药患者带来具有临床意义且持久的缓解。我们相信帕米帕利获批能为这些患者和家属带来新的治疗希望。” 也正因为帕米帕利的表现优秀，目前百济神州还在开展帕米帕利单药治疗，或者与其他药物联合使用的多项临床研究，治疗领域涉及卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤等肿瘤，覆盖中国、日本、美国、欧洲等多个国家地区的超过1100名患者。   如果这些临床研究也取得突破，那相信就会有更多的患者像卵巢癌患者一样，用上帕米帕利这款安全高效的国产新药，在抗击癌症的战场上多一份胜利的希望！     参考资料： [1]. Globocan2020. Summary statistic 2020. [2]. Pignata S,Cecere S C, Du Bois A, et al. Treatment of recurrent ovarian cancer[J]. […]

卵巢癌重磅药物PARP抑制剂，这类患者均可获益！   肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌……一直以来，这些发病率高、死亡率高的癌症类型在我们的认知中，全都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。无论什么时候听到它们的名字，都会在心中拉响危险讯号。   然而，还有一类肿瘤隐秘且高发，同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升，妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。   近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。妇科肿瘤一跃成为了发病率最高的癌症类型：   全球乳腺癌新增人数达到了惊人的226万，正式取代肺癌，成为全球第一大癌症；而另一项“女性杀手”卵巢癌同样患癌人数持续攀升，分别位列中国女性发病率第十名、死亡率第九名。   之所以把卵巢癌在妇科肿瘤中单独列出，不仅是因为在中国卵巢癌人数正不断增长，对女性带来的威胁越来越大，同时卵巢癌在所有妇科肿瘤中同样属于难治型肿瘤，治疗难度极大。   另一个最重要的原因，是我们今天要介绍卵巢癌重磅药物-靶向领域PARP抑制剂，对卵巢癌患者而言，有了新的突破性治疗方法！   多发且难治的卵巢癌 PARP抑制剂成为治疗最优解   就像上文中提到的，卵巢癌是我国最常见的妇科肿瘤类型之一，但却一直没有什么新药。近些年，中国妇科肿瘤治疗一直在进步，尤其是宫颈癌和子宫癌在过去10年间5年生存率持续提高，代表着治疗方式的进步，但卵巢癌却停滞不前，一直徘徊在40%以下。   灰色柱状图十年间没有较大改善   卵巢癌之所以难治，原因之一是由于其早期不会有明显症状，在没有进行肿瘤筛查的前提下，很容易被忽视。多数卵巢癌患者一经确诊就属晚期，治疗难度大大提升。   而另一个重要的原因，就是治疗手段的匮乏和低效。手术是卵巢癌主要的治疗手段，但卵巢癌最大的问题是容易有残余癌细胞，非常容易复发。为避免这个问题，手术后的卵巢癌患者一般都会进行化疗作为维持治疗，清除残余的癌细胞，尽量降低复发风险。但化疗对于卵巢癌而言效果并不够理想，病情复发成了卵巢癌患者可能要经历的大概率事件。   在这样的治疗背景下，我们今天的主角，PARP抑制剂登场了。   顾名思义，PARP抑制剂是靶向PARP的药物，它的全名叫做聚ADP-核糖聚合酶。简单来说，PARP正常的功能是人体的基因修复。但面对癌症时，PARP颇为盲目，反而会成为癌细胞的帮凶。所以，医学研究者们研究出来的PARP抑制剂，就是要解决这个问题，诱导肿瘤细胞的“合成致死”。   伴随着PARP抑制剂的诞生，卵巢癌患者们才算是真正打破了30年的窘境。临床研究显示，PARP抑制剂可以明显延长卵巢癌患者的无进展生存期，降低疾病风险。同时，由于BRCA基因的状态在PARP抑制剂消灭癌细胞的过程中起到了关键作用，针对存在BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者，PARP抑制剂的效果会更加突出。   基于PARP抑制剂针对癌细胞“合成致死”的精准靶向作用，在相关临床试验中PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌患者展示出了相当优异的治疗数据。正是由于出色的临床疗效，PARP抑制剂在临床指南中的用药推荐不断前移，成为了卵巢癌患者最重要的治疗药物之一。   目前，咚咚招募版块已经汇总了PARP抑制剂的临床试验招募，只要是符合条件的患者，均有希望加入的临床实验组，免费使用药物，同时免费进行相关的治疗及检查。这是大大降低抗癌负担的好机会，也是咚咚招募平台希望带给各位的福利之一。   在此，我们为您推荐一款PARP抑制剂的临床试验药物招募信息，符合条件的患者可以联系咚咚小红（咚咚号：676510）进行详情咨询，也可扫码下方微信二维码立即咨询咚咚小橙： 希望咚咚招募平台带给各位患友的招募机会，能帮助大家战胜癌魔，早日治愈癌症！     参考文献： [1]. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ *文中2020年全球癌症数据来自：世界卫生组织国际癌症研究机构

需要多管齐下！

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]

用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者

免疫+靶向治疗指引新方向

再鼎医药携ZL-2306（Niraparib）首秀CSCO

今天的文章，我们先不谈肿瘤，谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。 朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后，也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》，朱莉的荧幕形象堪称完美。 而在荧幕背后，朱莉自身同样带有光环：她被评为美国百位女性社会活动家之一，也是赫赫有名的慈善影星。 关于朱莉，除了电影以外，她的另一个事迹也广为人知： 由于携带遗传性BRCA1基因突变，朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。 之所以做出这个选择，正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因，当BRCA1和BRCA2正常工作时，它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突变后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，年纪轻轻就会得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 根据基因检测结果，医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%，卵巢癌概率也达50%。 不止是乳腺癌、卵巢癌，携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物，就要从BRCA基因突变说起。 通常来说，癌症被我们称为“老年病”，但近些年来，越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症，这固然与越来越多的工作，越来越大的压力相关，但基因作为控制我们生老病死的关键物质，也在其中扮演了重要的角色。例如，我们刚刚说到的BRCA基因突变。 对于携带BRCA突变的人群而言，罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件，而伴有BRCA突变的相关癌症，恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言，可以说是个非常糟糕的消息。 所幸，随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪出来，并对应的开发出了药物，例如EGFR突变、ALK突变等等，被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。 幸运的是，这一次终于轮到BRCA突变了！而且在临床中，药物疗效可谓格外优秀。   临床数据   1：奥拉帕尼的III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。于是，奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。 2：奥拉帕尼的另一个III期临床试验（OlympiAD）结果显示，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。 3：鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。 这些神奇的药，都属于PARP抑制剂，为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效？ 其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复，不然后果严重。 但有些人由于先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面，也是“劣势”，因为已经没有了BRCA，再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。 这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。 现在，瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究，并且是免费的！ IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长，不仅活性更高，且药效更好。I期临床数据初步显示，IMP4297对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效，剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量，可能让BRCA突变患者受益。   咚咚提醒   1：IMP4297目前正在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。 2：如已经身患癌症（只要是实体瘤，肺癌、膀胱癌都行），通过血液或肿瘤组织，在基因检测中发现有BRCA致病突变，并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫（微信号：dongdonglczm），具体事宜可向招募助手进行咨询。     参考材料： [1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html [2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf [3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf [4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent […]

2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。   参考资料： www.dana-farber.org/insight

“明星抗癌药-Niraparib（尼拉帕利），已经在国内多家医院开展临床试验，癌症患者有机会免费使用，还能免费检测遗传基因” 这几年，肿瘤治疗领域有多项突破，诞生了多个重磅抗癌药，比如针对多种肿瘤都有效的PD-1抗体，针对肺癌EGFR突变的AZD9291，针对NTRK基因融合的LOXO-101…… 今天，我们再来介绍一个明星抗癌药-Niraparib，最早由美国TESARO公司研发。中文名暂定为尼拉帕利，国内代号ZL-2306，目前由中国再鼎医药（上海）有限公司推进临床进程。 Niraparib是近几年来研发最成功的靶向药物之一，也是在咚咚肿瘤科临床招募平台中，最为特殊的靶向药之一。 不同于近几年来抗癌药物主要聚焦在PD-1、EGFR、ALK、NTRK等肿瘤突变，Niraparib主要针对于女性高发的卵巢癌。在既往的临床试验中，Niraparib可以说为卵巢癌患者带来了革命性的治疗突破。 说起Niraparib，大洋彼岸的美国患者们并不陌生：因其在临床试验中优异的表现，显著延长了卵巢癌患者的疾病无进展生存期，美国FDA已经批准Niraparib上市用于卵巢癌患者的治疗。 与优异疗效对应的，Niraparib也遵循了新药上市高额药价的惯例。对国内患者而言，Niraparib目前仅能通过自费进行购药治疗，而它的治疗价格让人大跌眼镜： 10万元人民币/月，没错，一年的治疗费用约为120万元人民币。对大多数卵巢癌患者而言，这都是一笔不可承受之重。 所幸在咚咚招募平台，顶尖药物对卵巢癌患者打开了大门：目前，Niraparib正在开展国内临床试验，符合条件的患者有机会免费使用Niraparib。这对癌症家庭沉重的经济负担而言，也是可以考虑的一个备选方案。   Niraparib针对卵巢癌，延长近4倍无进展生存期   卵巢癌是女性第七大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但不少患者在两年内会出现复发，肿瘤卷土重来。 耐药对所有患者而言都是一场噩梦，如何解决药物耐药，是研究者们最关心的问题。 而Niraparib，最重要的特点就是可以延缓耐药，可持续治疗卵巢癌患者。 2017年3月份，基于一个超过553人的大型三期临床试验1，美国FDA正式批准Niraparib用于对含铂化疗敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。对于一直缺少新药的卵巢癌患者来说，这可谓是一个重磅的消息。   临床设计： 招募553位铂类治疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，包括203位BRCA突变和350位BRCA不突变的患者，按照2：1的比例接受Niraparib或者安慰剂治疗，研究药物的起始剂量300mg/天治疗。   临床数据： 在携带BRCA基因突变的患者中：使用Niraparib组的无进展生存期是是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高近4倍无进展生存期，降低了73%的疾病进展风险，太惊艳了，具体数据如下图： 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中：Niraparib组的中位无进展生存期是12.9个月，而安慰剂组只有3.8个月，Niraparib提高了9.1个月； 在没有BRCA突变的患者中：Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，也延长了5.4个月。   副作用： Niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）和嗜中性粒细胞减少（19.6%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 总的来说，Niraparib对于所有卵巢癌患者的维持治疗，不管有没有BRCA突变，效果都非常好，可以明显延缓化疗耐药的时间。 另外，据了解，Niraparib还将在小细胞肺癌开展临床研究，未来也会开展多个联合PD-1抗体的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。   国内多家医院已开始临床试验，癌症患者有机会免费用药   对于任何一种抗癌新药，想要进入中国市场，按照国家政策，必须在中国患者中进行临床试验，验证疗效，哪怕这些药物在美国/欧洲/日本等国家都已经上市。 Niraparib就处在这个阶段，美国已经上市一年了，疗效也已经确定了，现在正在国内进行临床试验，招募卵巢癌患者，对这个新药感兴趣的卵巢癌患者可以先看看大概的入组要求： 1：铂敏感复发高级别浆液型卵巢癌（或输卵管癌、原发性腹膜癌），铂敏感指的是患者一线铂类化疗后，超过6个月不复发。 2：除了高级别浆液型，其他卵巢癌也可以参加，不过要求有BRCA突变（临床试验会免费检测，建议铂敏感卵巢癌都可以报名试试）。 对于大部分卵巢癌（超过九成都是高级别浆液型）来说，这个临床试验可以不看BRCA表达就能用药，而且可以在临床试验中免费检测遗传相关的BRCA基因状态。 Niraparib是所有卵巢癌患者都应该了解的重要新药，对于符合以上条件的卵巢癌患者而言，参与Niraparib的临床试验，通过全新药物进行治疗可能会是一个更好的选择。 咚咚招募平台为Niraparib的临床试验创造了免费临床入组的绿色通道，符合条件的患者，可以直接添加咚咚助手小紫的微信号dongdonglczm进行咨询，咚咚将免费为患者安排最近的医院入组临床试验。 参考资料： [1] Mirza, M. R. et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N […]

4月6日，FDA批准了PARP抑制剂rucaparib用于铂类化疗敏感的上皮性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌复发后的维持治疗。重点是，不用看BRCA是否突变，基本大部分卵巢癌都能用上PARP抑制剂了！ 其实在更早之前，三月份最新的卵巢癌NCCN指南中，已经明确说明，三种已经上市的PARP抑制剂都可用于铂敏感卵巢癌的维持治疗，无论BRCA基因表达。 铂敏感：末次铂类化疗后至复发＞6个月 90%以上卵巢癌是上皮来源，上皮性卵巢癌化疗的有效率一般超过90%，可以说大部分卵巢癌都是对铂类化疗有效的。卵巢癌如果手术化疗做的好，超过半年不复发也是常态，可以说指南是推荐大部分卵巢癌患者，用PARP抑制剂作为维持治疗，延长无病生存期。临床试验数据也证明了这一点。 rucaparib这次批准是基于最近刚出结果的III期临床试验ARIEL3。这项试验招募了564名复发的铂敏感高级别卵巢癌患者。这些患者被随机分在rucaparib组或安慰剂组。 结果显示，使用rucaparib，600mg每天两次，全部患者的中位无疾病进展生存期为10.8个月，而安慰剂组只有5.4个月。有效率rucaparib组为18%，而安慰剂组只有8%。 对于那些具有BRCA突变的患者，rucaparib治疗的中位无疾病进展生存期为16.6个月，而安慰剂为5.4个月。而对于没有BRCA基因突变的患者，试验观察到了相似的无疾病进展生存率。 最常出现的3级以上用药相关不良反应为贫血(19%)，转氨酶ALT/AST升高(10%)，中性粒细胞减少(7%)，乏力(7%)，血小板减少(5%)，呕吐(4%)，恶心(4%)。 PARP抑制剂的不良反应主要是血液和胃肠道方面，这也和它的作用机制有关。 PARP是单链DNA修复酶，当使用PARP抑制剂时会导致肿瘤细胞断裂的DNA不能被修复，进而杀死肿瘤细胞。 如果BRCA基因突变的肿瘤细胞，没有BRCA蛋白可以修复双链DNA的断裂，使用PARP抑制剂则效果显著。但是，有BRCA基因突变的卵巢癌太少了，于是研究人员又提出另一种设想，铂类也会破坏双链DNA，如果肿瘤不能修复铂类导致的双链DNA的断裂，也同样不能修复PARP抑制剂导致的单链DNA断裂。现在，这个设想被临床试验数据证实了。 关于PARP抑制剂针对有BRCA突变其他肿瘤的临床试验也在开展中，我们会持续关注。   参考文献： Ledermann J, Oza AM, Lorusso D, et al. ARIEL3: a phase 3, randomised, double-blind study of rucaparib vs placebo following response to platinum-based chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma (OC). Presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12; Madrid, Spain. Abstract LBA40_PR.

PARP抑制剂联合治疗，是最近抗癌领域内的一大热点；上周咚咚肿瘤科，已经总结了几大最热门的联合方式（详见：贝伐联合PARP抑制剂：抗癌控制率91%）。 不过，上述联合方式中，PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题：PARP抑制剂本身就不便宜，再联合一个靶向药，或者联合PD-1抑制剂，这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的，疗效也不错的？！ 当然，也是有的。比如，今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年，尚未上市的PARP抑制剂（目前已经上市的PARP抑制剂有三个：奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼），一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验，但是整体的疗效与其他三个药物相比，优势并不明显。 因此，Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制，是阻断癌细胞的DNA错误修复；为了制造“双连击”，PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康，是一个DNA拓扑异构酶抑制剂，作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱，从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了，从理论上预测，Veliparib联合拓扑替康，应该是不错的搭配。 然而，最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康（每周期连用5天），副作用非常大，尤其是骨髓抑制。因此，需要对两者连用的具体剂量和时间间隔，进行深入、细致的探索。 美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授，主持了一项临床研究，设计了下面的治疗方案：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次；两个药具体的剂量，则从小剂量开始逐步加量，进行摸索。 这项I/II期临床试验，一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者，其中主要是卵巢癌患者，其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天，每一次的剂量是：3mg/m2；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次，每次300mg。主要的副作用是：骨髓抑制（白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和乏力。 疗效方面：51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者，肿瘤完全消失；4名患者，肿瘤明显缩小；另外22名患者肿瘤稳定，且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者，疗效更好！   参考文献： [1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590