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有效率翻倍达60%:奥拉帕尼获新适应症

作者:小D|2018年01月15日| 浏览:1.45万

 

阿斯利康2018年1月12日宣布,FDA批准了Lynparza(olaparib,奥拉帕尼,国内上市名是奥拉帕利)的新适应症,用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。

该适应症获批是基于一项3期临床试验[1],入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌,经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者,按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组(300mg,口服,2次/日)或者是标准化疗组(三种方案:卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药)。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%,比化疗高出1倍(28.8%);无疾病进展时间(PFS)延长了接近3个月,奥拉帕尼组是7个月,而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面,奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性:贫血(16.1%)、中性粒细胞减少(9.3%)和白细胞计数减少(3.4%);3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下,主要表现在疲乏(2.9%)、头痛(1.0%)和谷丙转氨酶(1.5%)、谷草转氨酶(2.4%)的异常升高。

需要注意的是,入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性,而激素受体不受限制。

我们发现,在302例BRCA突变的患者中,激素受体阳性的患者比例达到了50.3%;因此,BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院(NCI)统计,大约20-25%的遗传性乳腺癌患者和5-10%的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。

奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌(2014年)。2017年7月,FDA又更新适应症,批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果,此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者,中位PFS达到了“惊人”的19.1个月,而对照组仅为5.5个月,足足延长了1年以上的时间。因此,这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中,那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言,其生存改善也许会是巨大的。

PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶,是一种DNA修复酶,主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时,未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂,这是同源重组修复过程中所需要的。因此,PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性,这两种有害性功能缺失(一种是突变所致,一种是药物所致)也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此,PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外,与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。

最近,耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测,发现了ATM基因突变,该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定,并超过了6个月,而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌,进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们,在强调“精准医学”的医疗模式下,不要轻易放弃基因检测,寻找治疗靶点的机会。

 

参考文献:
[1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England journal of medicine 2017;377:523-533.
[2]Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, Korach J, Huzarski T, Poveda A, Pignata S, Friedlander M, Colombo N, Harter P, Fujiwara K, Ray-Coquard I, Banerjee S, Liu J, Lowe ES, Bloomfield R, Pautier P, investigators SOE-O: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2017;18:1274-1284.
[3]Cecchini M, Walther Z, Sklar JL, Bindra RS, Petrylak DP, Eder JP, Goldberg SB: Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board: two patients, one targeted therapy, different outcomes. The Lancet Oncology 2018;19:23-24.

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