PD-1停药

免疫治疗，在很多方面，和既往的化疗、靶向药治疗，有非常大的差异： ● PD-1/PD-L1抗体导致的不良反应谱，很多地方是独一无二的，比如免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等； ● PD-1/PD-L1抗体的疗效和药物的剂量、使用周期数、时间间隔等，似乎都没有类似与化疗或者靶向药时代的明确的正相关。 比如，免疫治疗的疗效和药物的剂量，在相当宽的一个范围内，似乎并不成正比。在最初的I期临床试验中，PD-1抗体K药和O药，在1mg/kg到10mg/kg这个范围内，其实疗效都是差别不大的。 之前，咚咚也发表过科普文章，小剂量（低于目前药品说明）的PD-1抗体治疗晚期肺癌，在真实世界的病人中，疗效似乎不打折扣。 再如，近期一项重磅研究第一次用数据初步证实了：对于接受免疫治疗的病友而言，偶尔因故（比如副作用处理、等待床位、家里临时有事等等）药物无法按时使用，导致治疗延期或者拉长治疗间隔，似乎并不会影响PD-1抑制剂的疗效。 这项由于哈佛大学医学院Kartik Sehgal医生及Deepa Rangachari教授主持开展的多中心回顾性研究，纳入了美国2家顶尖医院从2016年2月到2019年4月之间接受过至少4个周期的PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，一共92例。 病人分成两大类：一类是没有出现治疗延误、时间间隔拉长的标准治疗病人，另一类是至少在2个治疗周期里出现过治疗时间推迟3天以上的病人（也就是治疗时间因故推迟，以及原本21天一次的治疗间隔因故拉长）。 结果显示：经过基线特征的校正后，两组患者的疗效和生存期没有差异（p=0.824），甚至从数字上看还是后一组的患者中位生存时间更长。 无独有偶，上周刚刚公开发表的另一项回顾性研究，1127名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，其中107名患者免疫治疗时间超过18个月，这部分患者纳入了深入分析。 107名免疫治疗疗效维持时间超过18个月的患者中，截止到目前已经有54名患者停止治疗，其中46%的病人是由于患者自己选择提前停药，22%的病人是由于毒性反应无法耐受，还有其他一部分病人停药原因不清楚。 从停药后开始计算，1年的生存率高达90%，2年的生存率高达84%；1年的无疾病进展生存率为71%，2年无疾病进展生存率为63%。 有18名患者后续出现了疾病进展：其中7人重新恢复原来的免疫治疗，14%的患者肿瘤进一步缩小，86%的患者肿瘤维持稳定，没有患者重新恢复用药后肿瘤进一步进展；有5名患者接受了某种局部治疗，比如手术、放疗等，这些病人多数是寡进展的病人，接受局部治疗后，60%的患者肿瘤完全缓解。 这样一个成绩单，事实上和那些一直坚持用药的患者，疗效相当。言外之意，在精挑细选的病人中，提前停用PD-1抑制剂，似乎并不影响疗效；尤其是那些对PD-1抑制剂治疗很敏感，而且疗效维持时间已经足够长的病人。 参考文献： [1]. Association of Extended Dosing Intervals or Delays in Pembrolizumab-based Regimens With Survival Outcomes in Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2021 May;22(3):e379-e389.  doi: 10.1016/j.cllc.2020.05.028. [2]. Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months […]

PD-1起效后，到底该用多久？   目前在临床中，大部分医生及患者都会参考PD-1抑制剂在临床试验中的使用期限：2年，也就是24个月。具体说来，通常对于晚期实体瘤患者而言，一旦PD-1抑制剂起效，在疗效持续保持的情况下至少要用满两年，根据病情结果决定后续用药。   而对于接受根治性治疗（如手术、同步放化疗等）的患者而言，则需在根治性治疗后继续使用至少1年的PD-1抑制剂，根据病情结果。   然而，这并不是PD-1抑制剂到底需要用多久的标准答案。对于这个问题，在临床试验中我们还没有得到充分的证据来验证这个结论。前一阵子，一项名为Checkmate-153的临床实验分析了PD-1抑制剂用于最佳用药时长的问题，但得出的结论实际上并不明确。（参考文章：PD-1抗癌起效, 能不能提前停药? 最权威临床结果来了! 答案超乎想象）   现在，PD-1到底需要用多久的临床数据终于来了！   这要从PD-1抑制剂K药的临床试验KEYNOTE-010和KEYNOTE-024说起。在这两个临床实验中，接受满35个治疗周期（即2年）的患者将停止K药的治疗，如果患者出现复发，方可重新接受不超过17周期的K药的治疗。   最近，这两个临床试验的五年随访数据陆续公布，从公布的数据中，我们能看出PD-1抑制剂长期使用的结果，以及是否应该在2年这个时间节点上选择停药。   1 PD-1抑制剂使用满2年 多少患者会出现复发？   通常而言，我们认为PD-1抑制剂一旦用满两年，再次复发的几率可能就不会太大了。然而在KEYNOTE-010研究中，真实的数据推翻了这个结论：   KEYNOTE-010临床共有79例患者完成了35周期（2年）的治疗，但其中有8例患者为无效数据，有效的统计患者共有71位。在这71位患者中，共有23位患者在停药后出现再次复发的情况，再次复发的比例为32.4%。   32.4%！相比我们过去的认知，这个比例可以说并不算低，大大挑战了我们关于“PD-1抑制剂用满两年就可以停药”的说法。   那么，是否我们真的需要一直使用PD-1抑制剂呢？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024还给了我们其他不同的临床结果。   2 停药后肿瘤复发 重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   关于是否可以在PD-1抑制剂用满两年后停药，我们还需要考虑的另一个问题是：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   如果停药后复发，再次使用PD-1抑制剂依然有效，那似乎停药也是可以选择的一个方案。   在KEYNOTE-010研究中，14例患者疾病进展后再次接受K药治疗，客观缓解率达到了42.9%，疾病控制率为78.6%，35.7%的患者完成了第二次17周期治疗；而在KEYNOTE-024研究中，12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到83.3%。   这个数据远比普通患者接受PD-1抑制剂治疗好得多。也就是说：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然会有非常不错的疗效。同时，这部分患者的疗效持续时间也较长，免疫治疗的“超长续航”效应在这部分患者中也体现的十分明显。   所以，PD-1抑制剂使用满两年后是否应该停药，从临床结果上我们似乎可以这样解读： ● 如果PD-1抑制剂持续有效，我们建议继续使用直至病情进展或患者实现临床治愈（保持完全缓解状态达到5年）。毕竟我们没有任何证据显示2年停药比起持续用药来说更有优势； ● 如果使用满两年，有特殊情况导致无法满足继续使用PD-1抑制剂的，根据临床数据的结果，似乎也可以考虑停药。三分之一的患者可能在停药后复发，但继续使用PD-1抑制剂的效果依然效果优秀。   当然，根据KEYNOTE-010和KEYNOTE-024临床数据我们可以得出这个建议，仅作为治疗参考，并不能成为治疗的决策依据。   3 使用PD-1抑制剂满2年的患者 疗效到底怎么样？   PD-1抑制剂一旦起效，不仅疗效惊艳，疗效持续时间还能很长。这是我们大家都了解的一个“共识”。那么，疗效究竟有多好？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024两个临床的数据给了我们一个答案：可能比我们想象的，还要好得多。   […]

太长不看版: PD-1该何时停药？全球首个研究PD-1最佳用药时长的随机对照临床试验数据公布，核心结论： ○ 对于PD-1抗体治疗“奇效”的患者，建议至少用满2年； ○ 对于效果一般的病友，用到疾病进展或者用满1年。   随着PD-1/PD-L1药物在国内的普及，越来越多的患者关心用药时长的问题。毕竟，这个药不便宜，一年花费约8-30万之间。   PD-1起效后，到底该用多久？   目前，绝大多数官方的说法是：晚期实体瘤病人，一旦PD-1抗体起效，要用满2年；根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗，用满1年。   同时，鉴于PD-1药物的革命性意义，国内外不少专家都在探索在疗效不打折扣的基础上，缩短使用时间。这方面，曾经也有不少令人振奋的数据，比如：如果疗效达到完全缓解，也就是肿瘤完全消失了，或许可以考虑提前停药，定期复查。详情参考：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案   不过，以上所有的研究，几乎都是回顾性或者没有对照组的研究，结论有时候是会有误差的。为了真正科学的解决这个问题，需要一个随机对照的临床试验，避免各种因素对结论的影响，这关乎全球近百万人的生命。   近日，权威医学期刊《JCO》杂志在线公布了一个代号为Checkmate-153临床研究的最终结果。这个其貌不扬、编号也没啥特殊的临床试验，却拥有令人震撼的意义：这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验，对患者和医生来说，都有着重要意义。   下面，我们具体来看一下这个临床试验。   临床设计：   招募1428名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体O药治疗。   用药一年之后，还有252位患者依然接受治疗，包括“奇效患者”（肿瘤持续缩小）、“一般患者”（肿瘤稳定）和“进展患者”（肿瘤增大，但是状态不错）。   接下来，研究人员把这252名患者随机分成两组：继续用药组，持续用药，直到肿瘤进展或副作用不耐受；停药组，直接停药，定期复查，万一肿瘤反弹，允许重新用回O药。   临床数据：   总体生存期方面：经过13.5个月的随访，两组患者的中位无进展生存期分别为24.7月 VS 9.4月（下图左），中位总生存期分别为未达到 VS 28.8个月（下图右）。   所以，两组患者的生存期，严格比较下来，都是第一组（持续用药组）更胜一筹，药不能停。 PD-1疗效与用药时长方面： ○ 对于O药用满一年，肿瘤持续缩小的“奇效患者”，只用满一年就停药，哪怕是后续肿瘤反弹继续用药，患者死亡风险增加了一倍； ○ 而对于O药用满1年，肿瘤已经进展（进展患者），或者O药治疗期间压根就没能让肿瘤明显缩小过、最佳疗效也不过是肿瘤稳定/不大不小（稳定患者）的病人，用满1年提前停药，不影响总生存期（下面右边的图D）。 结论： ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人，建议继续用药，直到疾病进展； ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的病友，其实用药满1年也差不多了； ○ 而PD-1抗体治疗1年内就进展的病人，进展以后似乎没有必要继续用药。 最后，关于PD-1停药问题，咚咚还会持续关注，并给大家及时报道。注意：本文结论仅供参考，不构成任何治疗建议。 参考文献： [1]. Continuous Versus1-Year […]

使用PD-1后，如果肿瘤消失，可以考虑提前停药，其它情况请谨慎

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   联合化疗：有效率55%，FDA已批准   1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！   2：胃癌 […]

  今天，咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家，来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。 周鹏辉教授，2008年毕业于美国密西根大学（University of Michigan），获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical School）进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才，2015年入选中组部“青年千人计划”，2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。   1   从2014年PD-1抗体上市，肿瘤的免疫治疗就非常火爆，FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究，能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史？为什么PD-1可以脱颖而出呢？ 周教授：   PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表，因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止，美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。   尤其值得一提的是，经过5年的随访，PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，这对肿瘤治疗来说，是巨大的飞跃，这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。 不过，PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史，最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利（William Coley）。科利医生，当时就从零星的临床案例中，推测到激活人体的免疫系统，或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测，这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤甚至消灭癌症；后来的人们，把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而，利用这种办法抗癌，有效率不高，且经常引发严重的感染，一直未得到主流医学界的认可。   上个世纪80年代，又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2（白细胞介素2），可能很多患者都知道它，也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要，也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来，1984年，一位女性恶黑患者接受IL-2治疗，两个月之后，肿瘤开始缩小，又过了几个月，肿瘤完全消失，一直持续了29年。之后，通过严谨科学的临床试验检验和确认，美国FDA分别在1992年和1998年批准了，高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者，有效率在20%以上。不过，这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦，需要8个小时注射一次IL-2，而且副作用非常大，患者必须住院观察，并不是一个好的治疗手段。   随后，第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy，中文名伊匹木单抗，美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者，有效率在11%左右。跟IL-2相比，Yervoy的优势很明显：只需要三周用一次药，一共用四次；而且副作用比IL-2小很多，不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。   接下来，就是大家熟知的PD-1抗体了，跟IL-2和Yervoy相比，PD-1抗体的有效率更高，副作用很小，而且适应症很广，所以，它自然就脱颖而出了。   2   PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%，很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测，传统的只有PD-L1和MSI检测，最近有没有一些新的进展？将来会不会有更准确的预测指标？  周教授： 大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉：PD-L1阳性的患者有效率高一些，但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果；还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。 除了这两个预测指标，最近也有一些新的研究进展： 肿瘤突变负荷（TMB）：指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现，TMB的值越高，PD-1抗体的有效率越高。理论上讲，TMB越高，说明肿瘤的突变数量越多，肿瘤抗原也就越多，免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞，这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。 某些基因突变：一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高，可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复，它出了问题，肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变，TMB就会提高；而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低，有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低；而MDM2扩增的患者，存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。 Indel指标：Indel指的是肿瘤基因组里面的插入（Insert）和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多，PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究，黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。 血液指标：有临床数据表明，血液中的LDH高的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者。 总的来说，这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果，但是都不完美。接下来，肯定会有更好的预测指标出现，比如，我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果，甚至联合一些有参考意义的血液指标，把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况，或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。   3   您如何看待PD-1抗体的停药问题？有效的患者可以停药吗？ 周教授： 到目前为止，还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药，药厂都在忙着进行临床试验，也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过，根据目前的临床试验方案，PD-1抗体最多可以使用2年，厂家就不再提供药物了，所以，这个2年的时间算是一个参考的节点。 除此之外，近期的一些临床试验发现：一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了，治疗效果和持续治疗的患者相当，当然有的患者确实也会复发，所以，这个问题目前依然没有答案。 对于PD-1抗体已经有效的患者，我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期，比如使用6-8个月之后，如果效果非常好，可以考虑适当地延长用药时间，慢慢减少用药剂量，最后停药。 不过，可以很肯定地说：目前PD-1停药没有确切的指南，这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议，仅供参考。   4   目前，有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？ 周教授： 根据已经发表的临床数据，PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右，我们都想把这个有效率提高，比如提高到40%，这样就会有更多的人受益了。于是，就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前，主流的联合方式有以下几种： 联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，有效率高达55%，这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可；除此之外，PD-1联合化疗药物，一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错，有效率超过了90%，这个临床还很早期，而且副作用很大，大家需要注意。 联合其它的免疫治疗药物：目前，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗，有效率接近60%，而且可以明显延长患者的无进展生存期；用于肾癌的一线治疗，有效率高达41.6%，效果也不错。除此之外，在今年的ASCO年会上，IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率，比如肾癌和黑色素瘤，也很值得期待。 联合放疗：这是大家都比较看好的一种联合治疗方式，而且已经有一些初步的临床数据支持，比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据：肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗，曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过，在肺部进行放疗时，大家要注意放射性肺炎的问题。 […]