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哈佛归国学者周鹏辉:免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”

 

今天,咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家,来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。

周鹏辉教授,2008年毕业于美国密西根大学(University of
Michigan),获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical
School)进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才,2015年入选中组部“青年千人计划”,2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。

 

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从2014年PD-1抗体上市,肿瘤的免疫治疗就非常火爆,FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究,能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史?为什么PD-1可以脱颖而出呢?

周教授:

 

PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表,因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止,美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。

 

尤其值得一提的是,经过5年的随访,PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%,将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,这对肿瘤治疗来说,是巨大的飞跃,这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。

不过,PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史,最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利(William Coley)。科利医生,当时就从零星的临床案例中,推测到激活人体的免疫系统,或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织,可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测,这是因为肿瘤组织在感染链球菌后,能激活肿瘤组织附近的免疫系统,从而杀伤甚至消灭癌症;后来的人们,把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而,利用这种办法抗癌,有效率不高,且经常引发严重的感染,一直未得到主流医学界的认可。

 

上个世纪80年代,又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2(白细胞介素2),可能很多患者都知道它,也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要,也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来,1984年,一位女性恶黑患者接受IL-2治疗,两个月之后,肿瘤开始缩小,又过了几个月,肿瘤完全消失,一直持续了29年。之后,通过严谨科学的临床试验检验和确认,美国FDA分别在1992年和1998年批准了,高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者,有效率在20%以上。不过,这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦,需要8个小时注射一次IL-2,而且副作用非常大,患者必须住院观察,并不是一个好的治疗手段。

 

随后,第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy,中文名伊匹木单抗,美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者,有效率在11%左右。跟IL-2相比,Yervoy的优势很明显:只需要三周用一次药,一共用四次;而且副作用比IL-2小很多,不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。

 

接下来,就是大家熟知的PD-1抗体了,跟IL-2和Yervoy相比,PD-1抗体的有效率更高,副作用很小,而且适应症很广,所以,它自然就脱颖而出了。

 

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PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%,很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测,传统的只有PD-L1和MSI检测,最近有没有一些新的进展?将来会不会有更准确的预测指标?

 周教授:

大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉:PD-L1阳性的患者有效率高一些,但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果;还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。

除了这两个预测指标,最近也有一些新的研究进展:

肿瘤突变负荷(TMB):指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现,TMB的值越高,PD-1抗体的有效率越高。理论上讲,TMB越高,说明肿瘤的突变数量越多,肿瘤抗原也就越多,免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞,这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。

某些基因突变:一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高,可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复,它出了问题,肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变,TMB就会提高;而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低,有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低;而MDM2扩增的患者,存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。

Indel指标:Indel指的是肿瘤基因组里面的插入(Insert)和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多,PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究,黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。

血液指标:有临床数据表明,血液中的LDH高的患者,使用PD-1抗体的有效率比较低,尤其是恶黑和肺癌的患者。

总的来说,这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果,但是都不完美。接下来,肯定会有更好的预测指标出现,比如,我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果,甚至联合一些有参考意义的血液指标,把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况,或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。

 

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您如何看待PD-1抗体的停药问题?有效的患者可以停药吗?

周教授:

到目前为止,还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药,药厂都在忙着进行临床试验,也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过,根据目前的临床试验方案,PD-1抗体最多可以使用2年,厂家就不再提供药物了,所以,这个2年的时间算是一个参考的节点。

除此之外,近期的一些临床试验发现:一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了,治疗效果和持续治疗的患者相当,当然有的患者确实也会复发,所以,这个问题目前依然没有答案。

对于PD-1抗体已经有效的患者,我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期,比如使用6-8个月之后,如果效果非常好,可以考虑适当地延长用药时间,慢慢减少用药剂量,最后停药。

不过,可以很肯定地说:目前PD-1停药没有确切的指南,这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议,仅供参考。

 

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目前,有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗,联合放疗、化疗和靶向治疗等,您如何看待这些联合治疗?

周教授:

根据已经发表的临床数据,PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右,我们都想把这个有效率提高,比如提高到40%,这样就会有更多的人受益了。于是,就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前,主流的联合方式有以下几种:

联合化疗PD-1抗体联合化疗,已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,有效率高达55%,这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可;除此之外,PD-1联合化疗药物,一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错,有效率超过了90%,这个临床还很早期,而且副作用很大,大家需要注意。

联合其它的免疫治疗药物:目前,PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗,有效率接近60%,而且可以明显延长患者的无进展生存期;用于肾癌的一线治疗,有效率高达41.6%,效果也不错。除此之外,在今年的ASCO年会上,IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率,比如肾癌和黑色素瘤,也很值得期待。

联合放疗:这是大家都比较看好的一种联合治疗方式,而且已经有一些初步的临床数据支持,比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据:肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗,曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过,在肺部进行放疗时,大家要注意放射性肺炎的问题。

联合靶向治疗:靶向药起效快,耐药快;PD-1抗体起效慢,不容易耐药。所以,大家都希望二者联合之后可以优势互补,起效快,又不易耐药。目前来看,有几个靶向药跟PD-1抗体联合的效果不错,比如贝伐单抗、E7080、阿西替尼和卡博替尼等血管生成抑制剂,比较值得期待。提醒大家一点,PD-1抗体联合靶向药一定要注意副作用,有临床研究表明:PD-1抗体联合BRAF抑制剂威罗菲尼容易引起严重的皮疹,联合帕唑帕尼容易引起肝损伤。

我个人对联合治疗比较看好,毕竟已经有不少的临床数据显示联合治疗的有效率更高,并且PD-1联合化疗也得到了FDA的批准,相信很快我们就能找到PD-1抗体的好搭档,让更多的患者受益。不过,也请大家注意,联合治疗一般比单药使用的副作用大,对患者和临床医生也就有了更高的要求,大家切勿直接模仿,安全第一。

 

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关于肿瘤免疫治疗,除了PD-1抗体,还有哪些值得关注的新靶点和新药物?

周教授:

肿瘤免疫治疗是一个快速发展的领域,除了PD-1,还有其它的一些新靶点被发现,比如LAG-3、TIM-3、TIGIT等。通过研究发现,这些靶点和PD-1一样,也会让免疫细胞变得无能,不能好好地去杀肿瘤细胞。如果我们可以根据患者的具体情况,通过一些检测发现患者是哪个靶点有问题,针对性地进行治疗,有效率会更高。

比如,A患者可能是由于PD-1这个通路异常导致肿瘤疯长,我们用PD-1的抗体去治疗;B患者可能是PD-1和LAG-3的通路异常,我们就用PD-1抗体和LAG-3的抗体去治疗。因人而异,这也是精准医学的思路。

顺便说一下,在今年的ASCO年会,BMS公司就公布了PD-1抗体Opdivo联合LAG-3抗体的临床数据,招募了55位PD-1抗体耐药的患者,继续使用PD-1抗体联合LAG-3抗体进行治疗,总体有效率虽然只有12.5%,但是对于LAG-3阳性的患者有效率可以达到20%,值得关注。

 

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前段时间,诺华的CAR-T细胞治疗产品-CTL019获得了FDA批准。您如何看待细胞治疗在攻克实体瘤上的前景?包括CAR-T、TCR-T和TIL等细胞治疗手段。

周教授:

从目前的临床数据来看,CAR-T细胞治疗在血液瘤的临床数据确实非常不错,有效率可以达到60%—90%,而且最大的副作用-细胞因子风暴也可控,这对于血液瘤患者来说确实是个福音。不过,CAR-T在攻克实体瘤上还有很长的路要走,CAR-T在实体瘤上的有效率还是非常低,说明我们目前的CAR-T技术还需要改造升级,才有可能对实体瘤有效。

TCR-T技术已经在不少的实体瘤中有一些不错的临床数据,比如靶向NY-ESO-1靶点的TCR-T技术,已经在黑色素瘤和脂肪肉瘤中有非常不错的临床数据,有效率超过了50%。另外,还有针对其他靶点比如MAGE-3靶点,最近发表的临床数据看起来效果也不错。而且,随着CAR-T技术的获批,这些从事TCR-T技术研发的公司可以按照CAR-T的流程实现商业化运作,更早地获得FDA的认可,造福患者。

TIL主要是由美国NCI的Roserboerg教授在推动,10多年前就开展了临床试验,针对黑色素瘤和宫颈癌的数据还不错,有效率也有50%。更值得期待的是,通过高通量的基因测序,我们可以筛选到肿瘤特异的抗原(称为Neoantigen),利用Neoantigen作为诱饵去TIL中寻找肿瘤特异的T细胞,然后把这些T细胞回输给肿瘤患者,实现肿瘤的个性化治疗,已经治愈过像胆管癌这样凶险的肿瘤。

总的来说,我个人对TIL和TCR-T这样的细胞治疗技术治疗实体瘤比较看好,升级换代后的CAR-T技术也有望在实体瘤上获得突破,我们还需要更多的基础研究和临床试验来推动免疫治疗的发展。

 

非常感谢周教授百忙中接受咚咚肿瘤科的采访,为我们答疑解惑,中山大学肿瘤医院周鹏辉教授已经应邀入驻咚咚肿瘤科平台!周教授将不定期发布前沿肿瘤资讯,亲自参与互动交流,更多内容敬请关注!

 

 

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