pi3k抑制剂

  近日，CDE官网显示，Incyte/信达生物帕萨利司片（Parsaclisib）申报上市，此前已被纳入优先审评，拟用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 2022年6月Parsaclisib的中国关键II期研究结果显示：截至2021年12月，在61例复发或难治性FL患者中，客观缓解率（ORR）达86.9%（95%CI : 75.8%-94.2%），其中31.1%的患者实现完全缓解。中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）尚未达到。今天我们来了解一下PI3K这个靶点~ 泛癌种靶标——PI3K 磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤。几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。 PIK3CA 基因在各肿瘤类型中的突变频率   随着PI3K抑制剂的上市，关于该类药物的不良反应也引起广泛关注，2022年4 月 21 日，FDA 召开了一场针对 PI3K 抑制剂的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，讨论 PI3K 抑制剂的毒性问题，以及是否随机对照试验数据能够有效地评估总生存期（OS），进而作为支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的风险获益评估的实质性证据。这是FDA对 PI3K 抑制剂的重大考验。最终，ODAC以 16 票对 0 票通过随机数据支持未来对 PI3K抑制剂的批准，因为观察到该药物的毒性，一名选民投了弃权票。 FDA批准上市的PI3K抑制剂 1.艾德拉尼（Idelalisib）   PI3K作为一个新星靶点，直到2014年吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib上市，行业才迎来首个获批的PI3K抑制剂。 艾德拉尼(Idelalisib)是第一代口服PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在一项2014年进行的多中心III期试验，研究了idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，idelalisib的ORR为81%（安慰剂组为13%），PFS未达到中位时间（安慰剂组为5.5月），没有显著增加不良反应的发生率。这一出色表现，令其在同年先后被批准用于R-CLL、至少二线以上的R/R FL以及SLL。 2.库潘尼西(Copanlisib)   2017年9月14日，拜耳的Copanlisib正式获得美国FDA批准治疗复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。 这款药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。 3.度维利塞(Duvelisib)   一年后，Secura Bio的PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂duvelisib获批上市，用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。 在一项3期临床试验中，纳入复发性或难治性慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者，将患者分为两组，分别使用duvelisib进行单药治疗、使用奥法木单抗治疗。结果显示：接受duvelisib治疗的患者的无进展生存期（PFS）为13.3个月，奥法木单抗组的无进展生存期（PFS）为9.9个月，患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。通过该项试验数据可知，duvelisib可显著延长患者的生存期，降低疾病出现进展或死亡的风险，它能减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量，对患者的病情有积极作用。 2022年3月18日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，度维利塞胶囊（曾用名：度恩西布胶囊)已获批上市，适用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。这是国内首款获批的 PI3K 抑制剂，此次石药集团引进的度维利塞在中国获批，有望为滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 4.阿培利司（Alpelisib）   诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib在2019年正式获得FDA批准，联合氟维司群用于男性／绝经后女性 HR+/HER2-且携带PI3K突变的晚期乳腺癌。alpelisib是首个口服的PI3K选择性抑制p110α亚单位的抑制剂，对携带PI3K基因突变的患者来说，alpelisib联合氟维司群能够显著延长其PFS。 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 […]

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗失败。 磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks） 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，在炎症与自身免疫疾病中也可见。 因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。 近日，菲律宾FDA批准PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的，内分泌治疗耐药晚期或转移性乳腺癌患者。 该批准是基于III期SOLAR-1临床试验（NCT02437318）的结果：在既往在内分泌治疗中进展的HR阳性/HER2阴性、携带PIK3CA突变的乳腺癌患者中，与安慰剂+ 氟维司群相比，Alpelisib +氟维司群显著延长了无进展生存期（PFS）。 进展或死亡风险大降35%！ SOLAR-1临床研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受Alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，Alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，Alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74；95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 在安全性方面，最常见的3/4级不良反应（AE）包括高血糖（Alpelisib组和安慰剂组分别为36.6%和0.7%）和皮疹（9.9%和0.3%）。研究人员观察到Alpelisib组有6.7%的患者出现3级腹泻，而安慰剂组为0.3%。AE导致Alpelisib组25%的患者停止治疗，而安慰剂组为4.2%。 同样是基于SOLAR-1的发现，美国FDA于2019年5月批准Alpelisib +氟维司群用于绝经后HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌在内分泌治疗方案期间或后进展的绝经后女性和男性。 总 结 Alpelisib是有史以来首个专门用于HR阳性/ HER2阴性、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗方法。Alpelisib的获批改变了晚期乳腺癌治疗的固有方式——这也是首次，医生可以通过测PIK3CA生物标志物，并根据患者癌症的基因组图谱制定治疗计划。期待这种新的治疗选择能更好地解决这类突变患者的需求~ Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手（vx:zhaoyaobaodian007）进行对接哦~ 参考文献 1.Philippine FDA approves      Novartis advanced breast cancer treatment, alpelisib. News release.      Novartis. July 11, 2022. Accessed July 18, 2022. https://bit.ly/3aPZumL […]

磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。目前为止，全球仅上市5款PI3K抑制剂，因为副作用与毒性较大，使得它们的临床进展缓慢。 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由君实润佳申报的1类新药RP903的临床试验申请已获得默示许可，拟用于PIK3CA突变的晚期恶性实体肿瘤。 PI3K全称为磷脂酰肌醇-3-激酶，根据不同的结构和特定的底物可以分为不同的亚型，其中就包括PI3K-α。 PI3K能够介导磷酸化过程并且能调控如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等一系列过程。相关研究表明，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，炎症与自身免疫疾病中也可见。 因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。 此前，JS105已在携带PIK3CA突变的乳腺癌细胞系中，显示出抑制PI3K通路的潜力，并具有抑制细胞增殖作用。该产品的药代动力学性质体现出药效高、毒性低的特点。此外，在临床前研究中，JS105显示对宫颈癌、肾癌，结直肠癌、食道癌等其它实体瘤也具有较好的药效。同时，JS105具有较好的安全性。 此次JS105在中国获批临床，意味着该产品将很快进入临床开发阶段。希望它在后续开发中进展顺利，早日为更多肿瘤患者带来新的治疗选择。 全球仅上市5款PI3K抑制剂 1 艾德拉尼（Idelalisib） PI3K作为一个新星靶点，直到2014年吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib上市，行业才迎来首个获批的PI3K抑制剂。 艾德拉尼(Idelalisib)是第一代口服PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在一项2014年进行的多中心III期试验，研究了idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，idelalisib的ORR为81%（安慰剂组为13%），PFS未达到中位时间（安慰剂组为5.5月），没有显著增加不良反应的发生率。这一出色表现，令其在同年先后被批准用于R-CLL、至少二线以上的R/R FL以及SLL。 2 库潘尼西(Copanlisib) 2017年9月14日，拜耳的Copanlisib正式获得美国FDA批准治疗复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。 这款药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。 3 度维利塞(Duvelisib) 一年后，Secura Bio的PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂duvelisib获批上市，用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。 在一项3期临床试验中，纳入复发性或难治性慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者，将患者分为两组，分别使用duvelisib进行单药治疗、使用奥法木单抗治疗。结果显示：接受duvelisib治疗的患者的无进展生存期（PFS）为13.3个月，奥法木单抗组的无进展生存期（PFS）为9.9个月，患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。通过该项试验数据可知，duvelisib可显著延长患者的生存期，降低疾病出现进展或死亡的风险，它能减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量，对患者的病情有积极作用。 2022年3月18日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，度维利塞胶囊（曾用名：度恩西布胶囊)已获批上市，适用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。这是国内首款获批的 PI3K 抑制剂，此次石药集团引进的度维利塞在中国获批，有望为滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 4 阿培利司（Alpelisib） 诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib在2019年正式获得FDA批准，联合氟维司群用于男性／绝经后女性 HR+/HER2-且携带PI3K突变的晚期乳腺癌。alpelisib是首个口服的PI3K选择性抑制p110α亚单位的抑制剂，对携带PI3K基因突变的患者来说，alpelisib联合氟维司群能够显著延长其PFS。 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手进行对接。 5 厄布利塞（umbralisib） 2021年2月6日，美国FDA加速批准了厄布利塞（umbralisib，商品名：Ukoniq）上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。厄布利塞（umbralisib）由TGTherapeutics（中文名：TG治疗公司）研发，是全球上市的第一款PI3Kδ和CK1ε抑制剂。 该加速批准是基于开放标签、多中心、多队列的UTX-TGR-205研究（NCT02793583），UTX-TGR-205研究纳入69例MZL患者（既往接受至少1种含抗CD20的治疗方案）和117例FL患者（既往接受至少2种全身治疗）。在临床试验中，使用Ukoniq治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者的客观缓解率（ORR）达到49%，包括16%的完全缓解率。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，客观缓解率（ORR）达到43%，中位DOR为11.1个月。

T细胞淋巴瘤（TCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，分为皮肤（CTCL）和外周（PTCL）亚型。目前针对TCL的在研药物开发管线，主要集中在复发/难治PTCL人群，靶点包括HDAC、PI3K、CD30等。 01 靶向CD30 Seagen制药开发了靶向CD30的ADC药物，Adcetris（brentuximab vedotin）的成功获批改变了CTCL和PTCL的治疗格局，也奠定了Seagen在TCL领域的市场领导者基础。该药由靶向CD30的单抗cAC10和微管蛋白抑制剂（MMAE）偶联而成，其中CD30是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的明确标志物。作为全球第一款获批上市的第二代ADC药物，从2011年上市至今已围绕治疗cHL和sALCL获批6个适应症。目前就ADC药物的市场规模而言，仅次于靶向HER2的ADC药物Kadcyla。   此前基于名为ALCANZA的III期试验，Adcetris单药相对于标准治疗而言，ORR为 56.3%，而对照组为12.5%（p<0.001)，获批用于PTCL二线治疗。而后基于名为ECHELON-2的III期试验，Brentuximab vedotin联合CHP或CHOP对比化疗用于CD30阳性PTCL的一线标准疗法，mPFS为48.2月vs.20.8月，HR=0.71，p=0.011，成为首个用于PTCL治疗的一线靶向药物。   目前Seagen暂无其他针对TCL的产品处于临床研发管线中，主要还是针对Adcetris人群的继续扩展，正在进行的临床试验还有单药一线治疗HL或PTCL（不适合与化疗联用的人群），R/R HL和PTCL，与化疗联用一线治疗PTCL（CD30表达< 10%）。 Adcetris 目前临床开发计划 今年备受关注的靶向CD30的药物是Affimed公司开发的AFM13，一款潜在“first-in-class”先天免疫细胞衔接蛋白，一边与淋巴瘤表面的CD30抗原结合，另一边可以与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。AFM13与源于脐带血的NK细胞联用，已经在治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的1/2期临床试验中获得积极结果。试验入组了22名复发或难治性 CD30+HL和NHL患者，值得一提的是，这些患者之前接受过平均7种治疗方案，包括对ADC、PD-1抑制剂等疗法均产生耐药性。可评估的19名患者中的13名接受了2期推荐剂量。 AFM13在2022年AACR公布的疗效结果 结果显示：19例患者ORR为89%，包括10例完全缓解（CR）。接受2期推荐剂量的13名患者在接受两轮治疗后，达到100%的ORR，并且CR从接受第一轮治疗后的38%提高到62%；7例患者在中位随访6.5个月时仍处于CR；整体治疗耐受性好，未发现细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性或移植物抗宿主病的情况。 从目前的疗效来看，尽管AFM13人群纳入了多线经治的患者，但是ORR和应答持续时间都远超过HDAC抑制剂的30%左右ORR和约10个月的应答持续时间。AFM13的开发计划也包括了PTCL和CTCL等多个适应症，主要的限制可能在需要与NK细胞结合的复杂的制造过程。 AFM13的临床开发计划 02 PI3K抑制剂开发TCL适应症 在小分子药物中，HDAC抑制剂为R/R TCL治疗疗效奠定了基准，BMS凭借来那度胺和HDAC抑制剂romidepsin成为最早进入TCL市场的药企之一，此前分别于2009年和2011年被FDA批准用于已接受过至少一次系统治疗的CTCL和PTCL患者。但romidepsin在治疗romidepsin+CHOP与CHOP对比在一线PTCL患者中的III期试验中因未达到PFS的主要疗效终点而失败，也未能在获得加速批准后证明足够的临床获益，BMS决定在美国撤回PTCL适应症。   Duvelisib是PI3K δ/γ异构体的双重抑制剂，是目前在TCL临床开发中进展最快的PI3K抑制剂，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤销回Duvelisib用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症，开发战略重点放在TCL。Duvelisib像许多其他PI3K-δ抑制剂（Zydelig，Aliqopa 和 Ukoniq）一样，被批准用于B细胞淋巴瘤。   根据ASH 2021公布的名为PRIMO的II期试验中期结果，试验中纳入了复发/难治性PTCL患者，在剂量选择阶段25mg（n=20）和75mg（n=13）两个剂量组的ORR分别为40%和62%；在剂量扩展阶段，给药方式为服用duvelisib 75mg 2个周期以实现快速的肿瘤反应，随后25mg以维持长期疾病控制并减轻潜在毒性风险。结果显示，在PRIMO试验扩展期ORR为50%，CR达32%。Duvelisib在该人群中具有良好的耐受性，并且与已知的安全性特征保持一致，预计2022年底能完成II期试验。 PRIMO试验中期结果 既往HDAC抑制剂针对TCL的上市均是通过单臂II期试验，而近期FDA ODAC也召开了针对PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤方面的未来开发的评估会议，安全性评估问题是首要考虑的因素。在仅单臂治疗的情况下，观察到的不良事件难以归因于药物或潜在疾病。与此同时，单臂试验的随访期相对较短，因此难以评估长期安全性。所以，Duvelisib目前在淋巴瘤的疗效数据优于HDAC抑制剂，但最终上市可能还是需要对照试验。 03 其他靶点开发 目前还没有批准的靶向或免疫治疗剂可用于治疗结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤 （ENKTL），基石药业的sugemalimab有望成为第一个获批的PD-L1药物，曾获得美国FDA用于治疗R/R ENKTL的突破性疗法认定。2022年1月20日，Sugemalimab在名为GEMSTONE-201的II期试验中宣布治疗ENKTL显示出前景，具体结果将在2022年ASCO上公布，基石药业也将向国家药监局提交用于治疗的新药申请。 今年1月第一三共制药宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了EZH1/2抑制剂 valemetostat用于治疗R/R T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申请，基于在2021年ASH会议上发表的II期试验结果，25名R/R ATL患者的ORR为48%，其中CR 5例，PR 7例，SD 10例。在中位随访6.5个月时未达到中位缓解持续时间（DOR）。Valemetostat作为小分子药物也可以为患者提供除HDAC抑制剂外的治疗选择。   Lacutamab是抗KIR3DL2人源化细胞毒性诱导抗体，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受体，在所有CTCL亚型中约有65%的患者表达，在某些侵袭性CTCL亚型，特别是 Sézary综合征患者中有高达90%的患者表达。多达50%的外周T细胞淋巴瘤（PTCL） 患者表达该蛋白。它在正常组织上的表达受限。在2021年第16届国际恶性淋巴瘤会议（16-ICML）上公布了II期试验的部分结果，Lacutamab在表达KIR3DL2（队列2）的MF患者中表现出临床反应，截至2021年5月10日数据，在表达KIR3DL2的队列 (n=17) 中，观察到1例CR、5例PR，疗效ORR达到了进入第2阶段的预定阈值35%；在KIR3DL2非表达队列（队列3）中的所有患者（n=19），尚未达到进入第2阶段所需的疗效阈值。 […]

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。而探索在CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者中使用PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib（阿培利司，Piqray）联合氟维司群能否有效的BYLieve试验（NCT03056755），在2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）中展示了最新的亚组分析数据，我们来一起看看吧~ 01 不畏CDK4/6i耐药 所有亚组均有获益！ BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。此次报道的亚组分析旨在基于绝经状态、纯骨病变状态和内脏疾病状态的3个队列中评估患者。 队列A的特点是接受CDK4/6抑制剂+芳香酶抑制剂作为前线治疗（n = 127）。队列B包括接受CDK4/6抑制剂+氟维司群作为既往治疗的患者（n = 126）。队列C评估了疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展，然后接受化疗或内分泌治疗作为先前的治疗的患者（n = 126）。基线特征在3个队列中非常平衡。大多数患者接受过1次前线治疗，患有IV期疾病，并且ECOG体力状态为0。大多数绝经前年龄在46岁以下（范围，32-56岁），绝经后患者则在61岁以上（范围，31-84岁）。 队列A和C的患者在第一个周期的第1天和第15天每天接受口服Alpelisib 300mg+氟维司群500mg，在随后周期中只口服第1天。队列B则每天接受口服Alpelisib 300mg+口服来曲唑2.5mg。 在队列A中各亚组中位无进展生存期（PFS）为： 绝经前患者（n = 20）为5.6个月（95%CI，3.4-11.1），绝经后患者（n = 101）为8.1个月（95%CI，5.6-8.6）。 纯骨病变（n = 22）患者达到16.6个月（95%CI，11.1–非可评估[NE]），而无纯骨病变患者（n = 99）为5.6个月（95%CI，5.3-8.2）。 内脏疾病患者（n = 82）为5.6个月（95%CI，4.8-8.2），而无内脏疾病患者（n = 39）为12.0个月（95%CI，7.0-18.2）。 在队列B中各亚组中位PFS为： 绝经前患者（n = 6）为5.1个月（95%CI，0.9-NE），绝经后患者（n = 109）为5.7个月（95%CI，3.7-7.2）。 纯骨病变患者（n = 11）达到11.0个月（95%CI，2.8-NE），而无纯骨病变患者（n = 104）为5.5个月（95%CI，3.7-6.2）。 内脏疾病患者（n = 88）为5.5个月（95%CI，3.6-6.2），而无内脏疾病患者（n = 27）为10.8个月（95%CI，5.1-14.8）。 在队列C中各亚组中位PFS为： 绝经前患者（n = 16）为6.9个月（95%CI，2.8-11.7），绝经后患者（n = 98）为5.6个月（95%CI，5.4-7.4）。 纯骨病变（n […]

文章来源：新浪医药     政策简报 豫中联盟启动药品带量采购报量工作 10日，河南省医保局公布了豫中联盟《关于填报集中带量采购药品预采购量的通知》，通知说明，河南省医保局根据河南省集中采购工作的统筹安排，郑州市医保局牵头的中部片区联盟拟对兰索拉唑、雷尼替丁等15种药品开展集中带量采购，开始要求各地组织辖区内医疗机构做好相关药品首年预采购量的填报工作。本次报量在省平台网上填报，填报时间是7月12日至7月18日18:00。（河南省医保局） 河南省药监局发布2021年第1期医疗器械质量公告 近日，河南省药监局发布2021年第1期医疗器械质量公告，对不符合标准规定的产品抽检结果进行公示。其中，贝欧特医疗生产的1批次电子输注泵，使用说明书不合格。佳健医疗器械生产的1批次电子针灸治疗仪，控制器的操作部件不合格。升元医用卫材生产的1批次一次性使用医用口罩，口罩带不合格。亚都实业生产的1批次医用防护口罩，气流阻力不合格。圣光医用制品生产的1批次一次性使用医用口罩，口罩带不合格。（河南省药监局）   《关于公示拟取消部分药品中标（挂网）资格的通知》发布 均为注射剂品种 宁夏公共资源交易服务中心发布了一则《关于公示拟取消部分药品中标（挂网）资格的通知》。此次被取消挂网资格的药品分别为盐酸普罗帕酮注射液、注射用青霉素钠、二巯丙磺钠注射液、盐酸洛贝林注射液。其中，注射用青霉素钠品种被注销的企业多达4个，包括石药集团中诺药业、哈药集团制药总厂、华星药厂等。盐酸洛贝林注射液也有2家药企被取消挂网，分别为禾丰制药、华润双鹤。此次公示的拟取消药品挂网资格公示期为2021年7月9日至7月15日，共5个工作日。（宁夏公共资源交易服务中心）   村医分档考核 不合格降薪 近日，江苏省泗阳县发布《泗阳县村居卫生室分档考核实施意见（试行）》。《意见》称，对县内集体举办的村居卫生室实行分档考核，分档设立为四档，其中一档、二档、三档的比例分别为总数的15%、70%、15%左右，四档不设比例。此外，一并强调一档上浮待遇全部来源于三、四档下浮待遇。（泗阳县卫生健康局）   云南省芒市全部门诊暂停7天 10日，云南省芒市新冠肺炎疫情防控工作指挥部发布《关于进一步加强疫情防控措施的通告》。《通告》指出：1.全市商业场所、景区以及个体诊所、门诊部等暂停营业；2.零售药店暂停对外销售“一退两抗”药品，对需要上述药品的群众，要告知及时前往发热门诊就医。《通告》自2021年7月11日0时起施行。涉及停止营业服务的时限暂定7天，并根据疫情形势动态调整。对拒不执行本通告，干扰、阻挠疫情防控工作，瞒报、谎报、伪造信息的，将严肃追究相关法律责任。（云南省芒市新冠肺炎疫情防控工作指挥部）   产经观察   先为达任命钟伟东为首席战略官兼美国子公司总裁 先为达今日宣布任命前拓臻生物创始人钟伟东博士为公司首席战略官并兼任先为达美国子公司总裁。（美通社）   天坛生物董事吴永林辞职 12日，天坛生物发公告称，吴永林先生因个人原因辞去公司董事职务，上述辞职申请自送达公司董事会时生效。（企业公告）   仁和药业独立董事杨峰辞职 12日，仁和药业发公告称，杨峰先生因个人原因提出辞去公司独立董事职务，同时辞去董事会提名委员会主任委员、审计委员会和薪酬与考核委员会委员职务。（企业公告）   合源生物完成超4亿元C轮融资 今日，合源生物宣布完成超4亿元人民币C轮融资。本轮融资一部分将用于推进合源生物CAR-T产品“CNCT19细胞注射液”在中国的新药注册和商业化、以及全球研发。另一部分将用于推动CAR技术平台、iPSCs技术平台、基因编辑技术平台等驱动的创新药研发。（医药观澜）   普方生物宣布完成超5500万美元A轮融资 12日，普方生物宣布完成5500多万美元的A轮融资。资金将用于加速ADC和免疫肿瘤治疗新技术平台的开发和应用，并将一系列差异化的产品管线推至临床开发阶段。（美通社）   领创医谷完成数千万元Pre-A轮融资 近日，领创医谷宣布完成数千万元Pre-A轮融资。此轮融资将用于加快企业在研发团队建设、产品的专利申请、注册等领域的步伐。（动脉网）   Amniotics完成6000万克朗融资 12日，Amniotics AB近期在纳斯达克第一北方成长市场上市，融资6000万克朗。这笔资金目前将用于推进该公司的羊水源性间充质干细胞临床前细胞治疗候选药物组合。（美通社）   药闻医讯 基石药业舒格利单抗最新数据：能有效延长肺癌患者总生存期 12日，基石药业公布了舒格利单抗用于一线治疗IV期非小细胞肺癌的临床研究最新结果。根据延长随访时间的数据，舒格利单抗联合化疗，呈现出了更长久的无进展生存期，高于去年8月公布的期中分析结果。（新浪医药新闻） 受试者出现严重并发症！FDA叫停Sigilon血友病A细胞疗法试验 日前，Sigilon Therapeutics血友病A细胞疗法SIG-001的首次人体试验遭遇挫折。1名受试者出现了严重并发症，随后FDA叫停了这项试验。（新浪医药新闻） 中断5个月！蓝鸟基因疗法Zynteglo重回欧洲市场 日前，蓝鸟生物表示，欧盟药物警戒风险评估委员会已认定Zynteglo的治疗收益大于风险，决定重新批准该药物进入欧洲的血液病治疗市场。这也意味着在中断5个月后，蓝鸟克服了另一项障碍，重新在欧洲推出β-地中海贫血基因疗法Zynteglo。（新浪医药新闻） 拜耳PI3K抑制剂联合疗法上市申请获NMPA受理 拜耳近日宣布copanlisib和利妥昔单抗联用创新疗法的上市申请已获CDE受理，适应症为惰性非霍奇金淋巴瘤的二线治疗。（CDE） 辉瑞第三代ALK抑制剂在中国拟纳入优先审评 […]

随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药已成为临床上面临的重大问题。随着PIK3CA基因突变的检测及用药写进2019V2版NCCN指南后，逐渐激起了大家对PI3K/AKT/MTOR这条通路的兴致。 alpelisib挑战最难靶点PI3K PI3K基因在40%的激素受体阳性（ER+、PR+）的乳腺癌中可检测到突变，该基因的突变会促使雌激素依赖性的ER+的乳癌细胞的过度增殖。目前已上市PI3K抑制剂alpelisib，可用于内分泌治疗耐药的患者治疗。  Alpelisib由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray®，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib成为首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。  Alpelisb联合氟维司群将中位无进展 生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。  Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。  Alpelisib单药展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 总体来说，Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mg Qd均观察到客观反应。其中1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。 不良反应方面，剂量≤400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。 Alpelisb将无进展生存期提高3倍！ 在另一项入组了572名患者的国际多中心临床试验中，有341名患者携带有PIK3CA突变。将这341名患者随机分成两组：其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗，对照组172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群治疗。 结果显示：安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%。  总结 无论是基于哪项研究结果，PIK3CA突变的肿瘤患者都能获得明显的生存获益。尤其是在ER+和三阴乳腺癌中更是展现出了非凡的实力。今后，PI3K会成为一个重要靶点，期待它的更多研究进展，为更多晚期实体瘤患者带来希望。   参考文献 1.Juric D, Rodon J, Tabernero J, […]