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不畏CDK4/6i耐药,全部亚组临床均获益!PI3K抑制剂再传喜讯!

|2022年05月10日| 浏览:1268

众所周知,超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性,其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变,导致细胞激酶PI3Kα过表达,从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。而探索在CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者中使用PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib(阿培利司,Piqray)联合氟维司群能否有效的BYLieve试验(NCT03056755),在2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会(ESMO BC)中展示了最新的亚组分析数据,我们来一起看看吧~

01

不畏CDK4/6i耐药

所有亚组均有获益!

BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。此次报道的亚组分析旨在基于绝经状态、纯骨病变状态和内脏疾病状态的3个队列中评估患者。

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队列A的特点是接受CDK4/6抑制剂+芳香酶抑制剂作为前线治疗(n = 127)。队列B包括接受CDK4/6抑制剂+氟维司群作为既往治疗的患者(n = 126)。队列C评估了疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展,然后接受化疗或内分泌治疗作为先前的治疗的患者(n = 126)。基线特征在3个队列中非常平衡。大多数患者接受过1次前线治疗,患有IV期疾病,并且ECOG体力状态为0。大多数绝经前年龄在46岁以下(范围,32-56岁),绝经后患者则在61岁以上(范围,31-84岁)。

队列A和C的患者在第一个周期的第1天和第15天每天接受口服Alpelisib 300mg+氟维司群500mg,在随后周期中只口服第1天。队列B则每天接受口服Alpelisib 300mg+口服来曲唑2.5mg。

在队列A中各亚组中位无进展生存期(PFS)为:

绝经前患者(n = 20)为5.6个月(95%CI,3.4-11.1),绝经后患者(n = 101)为8.1个月(95%CI,5.6-8.6)。

纯骨病变(n = 22)患者达到16.6个月(95%CI,11.1–非可评估[NE]),而无纯骨病变患者(n = 99)为5.6个月(95%CI,5.3-8.2)。

内脏疾病患者(n = 82)为5.6个月(95%CI,4.8-8.2),而无内脏疾病患者(n = 39)为12.0个月(95%CI,7.0-18.2)。

在队列B中各亚组中位PFS为:

绝经前患者(n = 6)为5.1个月(95%CI,0.9-NE),绝经后患者(n = 109)为5.7个月(95%CI,3.7-7.2)。

纯骨病变患者(n = 11)达到11.0个月(95%CI,2.8-NE),而无纯骨病变患者(n = 104)为5.5个月(95%CI,3.7-6.2)。

内脏疾病患者(n = 88)为5.5个月(95%CI,3.6-6.2),而无内脏疾病患者(n = 27)为10.8个月(95%CI,5.1-14.8)。

在队列C中各亚组中位PFS为:

绝经前患者(n = 16)为6.9个月(95%CI,2.8-11.7),绝经后患者(n = 98)为5.6个月(95%CI,5.4-7.4)。

纯骨病变(n = 14)患者达到5.5个月(95%CI,2.8-10.2),而无纯骨病变患者(n = 101)为5.6个月(95%CI,5.4-8.1)。

内脏疾病患者(n = 85)为5.6个月(95%CI,5.4-8.1),而无内脏疾病患者为6.4个月(95%CI,4.8-8.4)(n = 30)。

总的来说,alpelisib+内分泌治疗的组合在所有HR+、HER2-、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者亚组中均获得了临床益处。在3个队列中,按绝经状态、纯骨病变和内脏疾病分类亚组的无进展生存期范围为5.1 ~ 16.6个月。

这项分析进一步证实了以PIK3CA驱动基因突变为靶点的临床相关性,考虑到在PIK3CA突变肿瘤患者中观察到的临床效益,这些患者接受了alpelisib +内分泌治疗,具有不同的人口统计学和疾病特征,以及不同的前线治疗。

02

关于Alpelisib和PI3K

Alpelisib(Piqray)是一款由诺华公司研发的PI3Kα抑制剂。2019年5月,FDA批准Alpelisib与氟维司群联用治疗男性或绝经后妇女HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是FDA批准的首个PI3K抑制剂,也是目前唯一一个被批准用于治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的药物。在国内,Alpelisib目前处于Ⅲ期临床研究阶段。

Alpelisib的上市基于Ⅲ期试验SOLAR-1,在至少一种内分泌治疗失败后的HR /HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中,相比安慰剂/氟维司群,Alpelisib/氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍(11.0 个月VS. 5.7个月),缓解率方面,Alpelisib/氟维司群组的ORR达35.7%,安慰剂/氟维司群组仅16.2%。

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磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K,phosphatidylinositol 3-kinase)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR信号转导通路被认为在细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等细胞生命活动过程中发挥着关键作用,同时对肿瘤耐药性的产生具有较大影响。PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中,Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亚型。根据结合亚基的不同,Ⅰ型可分为ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受体酪氨酸激活,可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ,其催化亚基分别是p110α、p110β、p110δ,ⅠB型PI3K催化亚基主要为p110γ。

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ⅠA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关,其中编译PI3Kα的基因PI3CA是肿瘤中最常见的突变,PI3KCA突变后异常激活PI3Kα的同时,还能抑制抑癌基因PTEN的表达,因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

参考文献

https://www.onclive.com/view/alpelisib-plus-endocrine-therapy-yields-similar-pfs-benefits-in-subgroup-analyses-pik3ca-mutated-hr-positive-her2-negative-breast-cancer

本文仅供医学药学专业人士阅读

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