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靶向MET14外显子跳跃突变——肺肉瘤样癌治疗新契机

和其他非小细胞肺癌不同，肺肉瘤样癌(PSC)是一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌(NSCLC)。由于手术难度大，晚期PSC常常被漏诊或误诊为其他类型的NSCLC，患者对放化疗敏感度低，治疗需求难以满足[1]。近年来，随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索，间质上皮细胞转化因子(MET)酪氨酸激酶(TKI)抑制剂有望为PSC的治疗困境带来突破[2]。本文将从PSC的临床特征、诊断难点和治疗现状切入，结合近期临床研究结果进行讨论，以期为患者带来更多获益。困境——肺肉瘤样癌，一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌肺肉瘤样癌(PSC)是一种高度异质性的罕见非小细胞肺癌(NSCLC)，发病率占肺癌总发病率的0.1%-0.5%[1]。根据2015年版世界卫生组织(WHO)肺部肿瘤分类，PSC可分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五种亚型[3]。其中多形性癌是PSC最常见的亚型，是一类含有至少10%梭形细胞和(或)巨细胞成分的低分化非小细胞癌(图 1)[3-4]。图 1. 多形性梭形细胞癌 HE 染色 PSC多见于老年、男性、吸烟的晚期患者，患者平均年龄为65-75岁[1]。2020年一项纳入SEER数据库共1640名PSC患者的回顾性分析显示，PSC患者男女比例约为1.4 : 1[5]。大部分肺癌患者在确诊时已为晚期，然而在PSC中晚期患者的比例明显更高。另一项来自SEER数据的回顾性分析，1921名PSC患者中有53%(1018名)伴有远处转移性疾病(IV期)[6]。而2017年我国一项5779名肺癌患者的流行病学调查显示，确诊时为IV期的患者占42.4%[7]。除了临床表现，PSC患者在影像学上也表现出一些特征。计算机断层扫描(CT)显示，PSC患者的肿瘤多位于肺上叶，边缘清晰且瘤体较大，直径常大于125px，大者可达450px，常浸润胸壁和纵隔(图 2)[1,4,8]。图 2. PSC 患者胸部 CT 影像但是仅依靠临床表现和影像学检查，PSC的误诊率很高，肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而，由于PSC的高异质性，小活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据[3]。并且PSC患者在就诊时大多已为晚期，难以通过手术获得足够的组织样本，也可能造成漏诊或误诊为其他NSCLC。一项回顾性研究表明，手术前仅有11.6%患者被确诊为PSC，其余近九成患者被误诊为鳞状NSCLC或肺腺癌[9]。如何利用少量样本实现PSC的精确诊断，也是目前临床急需解决的问题之一。目前PSC的临床诊断应综合考虑患者临床表现、影像学和手术切除组织的免疫组化检查结果，以避免漏诊和误诊。 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。既往PSC的主要治疗方案是以手术为主的综合治疗，但由于血管侵犯程度高，PSC易发生转移和复发，平均术后复发时间仅6.8个月，患者获益十分有限[1,10]。同时，PSC对放疗敏感度低，易对多种化疗药物产生耐药，导致放疗和化疗的生存获益并不理想[11]。多项研究数据显示，晚期PSC患者接受不同化疗方案的中位PFS仅2-5个月[10,12]，而中位OS也仅为4-5个月[12]。总体而言，PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高(HR=1.34，P<0.001)[14]，患者的治疗需求远未满足。 MET14外显子跳变——PSC的转机随着检测手段不断进步，对PSC分子特征的探索也不断深入。研究发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC，以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见，其中MET基因突变的频率为20%~31.8%，来自不同研究的数据显示东西方PSC患者中MET基因突变的比例相似[15-16]。 MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等，会导致MET通路的异常激活，从而驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[17]。回顾性研究显示，中国PSC患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%[15,18]。 MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一种小分子抑制剂，能够阻断MET通路的异常激活，从而起到抑制肿瘤生长的作用。期待这类药物未来更多的研究，为PSC迎来新的希望。参考文献： [1]. 刘雷, 等, 中国肺癌杂志, 021(012)902-906. [2]. Robin Guo, et al., Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jun 8. [3]. Travis WD, et al., J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260. […]

2020年09月23日小D