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爱不罕见,非小细胞肺癌之癌王肺肉瘤癌何时有春天

作者:小D|2020年04月30日| 浏览:3024
目前,在肿瘤治疗领域,有一个类型的癌种收获了最高的关注,最多的研发投入,药物也是最多的,靶向、免疫、细胞疗法,各种新兴疗法应有尽有,这就是肺癌。
 
毕竟是人类第一大癌种,研究自然要深入一些,随着靶向和免疫的发展,非小细胞肺癌已经逐渐演变成慢性病,可是其中还是存在一种被划分为非小细胞肺癌,但却不那么好治的“非小细胞肺癌”——肺肉瘤样癌。
 
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何为肺肉瘤样癌?
 
肺肉瘤样癌,英文Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma,简称为PSC,也称肉瘤样肺癌。
 
PSC是一类罕见的恶性肿瘤,兼具上皮组织及间叶组织的肿瘤特征。
 
它可以发生在人体的多个器官,例如皮肤、骨骼、甲状腺、乳腺和肺等。而当它发生在人类肺部,就变成了一种容易被临床医师漏诊或误诊的肺癌。PSC是一种高侵袭性、易复发、易转移、预后差的恶性肿瘤。
 
PSC,按照病理划分,可归属于非小细胞肺癌。PSC往下又可以细分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。
 
图1. 肺癌分类
 
PSC常见于中老年人群,一般男性患者居多(男女比例约为1.5:1),占肺癌总数的0.1%~0.4%,90%以上的患者既往有吸烟史或目前仍在吸烟。
 
在诊断上,PSC的临床特征和影像学检查虽然有一定特点,但确诊前仍需要病理和免疫组化检测。由于临床上PSC多数为晚期患者,通常很难获得足够的外科标本,又由于PSC自身具有多样性结构组成且包含多种混合成分,导致部分患者有可能被漏诊或被误诊为其他类型的非小细胞肺癌。
 
而从下图我们可以看到,和其他类型的非小细胞患者相比,肺肉瘤样癌(PSC)的预后更差,生存期更短。
 
Yendamur i S, et al. Surgery, 2012, 152(3): 397-402.
 
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肺肉瘤样癌
对传统化疗不敏感
 
对于早期PSC患者,手术仍然是首选治疗方式。
 
以铂类为基础的联合化疗适用于非小细胞肺癌,通常也用于PSC。但由于PSC发病率低,对照研究少,尚无大规模临床试验证实化疗对PSC的疗效。
 

Karim等发表了一项回顾性研究,该研究对比了手术加化疗、单纯手术、单纯化疗、单纯观察的治疗效果,中位生存期分别为457天、713天、256天、205天,最短的只有7个月不到。

 

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肺肉瘤样癌治疗新方向

 

2017年发布在JTO杂志的一项研究,前瞻性的采用全基因组测序平台(CGP)对15867例NSCLC患者进行分析,其中125例患者为PSC。
 
在PSC患者中,CGP检测发现每个肿瘤的中位基因变异数为5个,99%的肿瘤检测到至少携带一个基因变异.最常见的变异基因包括TP53(突变率73.6%)、CDKN2A(突变率37.6%)、KRAS(突变率34.4%)、CDKN2B(突变率23.2%)和NF1(突变率17.6%)
 
此外,研究还发现高达30%肺肉瘤(PSC)患者携带美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐检测的基因变异,包括MET(17/125,13.6%)、EGFR(8.8%)、BRAF(7.3%)、HER2(1.6%)和RET(0.8%)。17例MET变异的患者,主要表现为MET exon14跳跃突变(15例,同时有1例合并MET扩增)、MET扩增(1例)和H1049L(1例)
 
由于样本量和检测手段的不同,在一些研究中,MET exon14突变在肺肉瘤(PSC)中的发生率可高达3%~31.8%,因此对于肺肉瘤的患者,做靶向基因检测尤其是MET检测是非常重要的。
 
有基因就可能有相应的靶向药物,目前MET通路主要有三驾马车:沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib,但非常遗憾的是,在三个MET抑制剂中,只有中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼纳入了高达36%的肺肉瘤患者,目前我们只能从这个研究中看MET抑制剂对PSC的疗效。
 
 
该研究最早的设计是鉴于沃利替尼对PSC患者的良好疗效,只入组PSC患者,后来扩大到Exon14所有人群,因此该研究有高达1/3患者是PSC患者,所有入组的患者中超过90%是IV期晚期患者,所有患者中超过1/4患者合并脑转移,可以说是非小细胞肺癌患者中肿瘤负荷和恶性程度最高的一批患者。
 
在这个2019年AACR上报告的沃利替尼治疗MET exon14的肺癌研究中发现:11名PSC患者中,6例PR,4例SD,1例PD,疗效确切。
 
同时,沃利替尼治疗MET外显子14跳变肺癌患者的缓解率(PR率)接近55%。以最佳疗效评估,有超过50%的MET突变肺癌患者接受沃利替尼治疗肿瘤显著缩小;超过90%的患者可从沃利替尼治疗中获益(肿瘤缩小或不增大)
 
这项研究表明,沃利替尼能改善MET外显子14跳变肺癌患者的预后。我们也期待即将召开的ASCO会议上公布该研究中PSC患者的PFS数据,是否能够超越半年值得关注。
 
 
4
Exon14肺肉瘤样癌
使用免疫治疗疗效欠佳
 
随着非小细胞肺癌靶向治疗时代的到来,晚期PSC患者也有了新的治疗机会。另外,除了靶向治疗,免疫治疗有研究分析了43例手术后的PSC,发现25%的患者PD-L1高表达。也有研究专门分析了PSC中的肺多形细胞癌,发现41例患者中PD-L1表达的有37例。
 
在一项对MET Exon14外显子跳跃突变患者的研究中发现,虽然大部分患者PD-L1阳性(PD-L1≥1%),但TMB却普遍很低,提示MET突变患者对免疫治疗可能并不敏感。
 
临床研究也发现相似的结果,24例患者接受免疫治疗,仅4例患者取得部分缓解,客观缓解率为17%,中位PFS仅为1.9个月。
 
由此也提示我们Exon14免疫治疗疗效和化疗相当,整体不佳,当然,由于PSC患者太少,该研究没有公布PSC亚组数据,因此还需要更多大样本的研究验证。
 
PD-L1 Expression, Tumor Mutational Burden, andResponse to Immunotherapy in Patients with MET exon 14 Altered LungCancers. Annals of Oncology 2018 Aug
 
总结下来,肺肉瘤(PSC)在非小细胞肺癌中占比较低,但由于其独特的临床表现,在肺癌病理分型中不可被忽视。虽然PSC临床诊断困难、恶性程度高、对化疗和免疫不敏感,PFS只有1-2个月左右。但随着PSC分子分型研究的发展,MET小分子抑制剂靶向治疗可能会给PSC患者带来新的希望。
 
 

参考文献:
[1]. 刘雷, 臧若川, 宋朋,等. 肺肉瘤样癌的诊治现状%CurrentStatus of Diagnosis and Treatment of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma[J]. 中国肺癌杂志, 2018, 021(012):902-906.
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