爱不罕见，非小细胞肺癌之癌王肺肉瘤癌何时有春天

目前，在肿瘤治疗领域，有一个类型的癌种收获了最高的关注，最多的研发投入，药物也是最多的，靶向、免疫、细胞疗法，各种新兴疗法应有尽有，这就是肺癌。

 

毕竟是人类第一大癌种，研究自然要深入一些,随着靶向和免疫的发展，非小细胞肺癌已经逐渐演变成慢性病，可是其中还是存在一种被划分为非小细胞肺癌，但却不那么好治的“非小细胞肺癌”——肺肉瘤样癌。

 

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何为肺肉瘤样癌？

 

肺肉瘤样癌，英文Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma，简称为PSC，也称肉瘤样肺癌。

 

PSC是一类罕见的恶性肿瘤，兼具上皮组织及间叶组织的肿瘤特征。

 

它可以发生在人体的多个器官，例如皮肤、骨骼、甲状腺、乳腺和肺等。而当它发生在人类肺部，就变成了一种容易被临床医师漏诊或误诊的肺癌。PSC是一种高侵袭性、易复发、易转移、预后差的恶性肿瘤。

 

PSC，按照病理划分，可归属于非小细胞肺癌。PSC往下又可以细分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。

 

图1. 肺癌分类

 

PSC常见于中老年人群，一般男性患者居多（男女比例约为1.5:1），占肺癌总数的0.1%~0.4%，90%以上的患者既往有吸烟史或目前仍在吸烟。

 

在诊断上，PSC的临床特征和影像学检查虽然有一定特点，但确诊前仍需要病理和免疫组化检测。由于临床上PSC多数为晚期患者，通常很难获得足够的外科标本，又由于PSC自身具有多样性结构组成且包含多种混合成分，导致部分患者有可能被漏诊或被误诊为其他类型的非小细胞肺癌。

 

而从下图我们可以看到，和其他类型的非小细胞患者相比，肺肉瘤样癌(PSC)的预后更差，生存期更短。

 

Yendamur i S, et al. Surgery, 2012, 152(3): 397-402.

 

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肺肉瘤样癌

对传统化疗不敏感

 

对于早期PSC患者，手术仍然是首选治疗方式。

 

以铂类为基础的联合化疗适用于非小细胞肺癌，通常也用于PSC。但由于PSC发病率低，对照研究少，尚无大规模临床试验证实化疗对PSC的疗效。

 

Karim等发表了一项回顾性研究，该研究对比了手术加化疗、单纯手术、单纯化疗、单纯观察的治疗效果，中位生存期分别为457天、713天、256天、205天，最短的只有7个月不到。

 

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肺肉瘤样癌治疗新方向

 

2017年发布在JTO杂志的一项研究，前瞻性的采用全基因组测序平台（CGP）对15867例NSCLC患者进行分析，其中125例患者为PSC。

 

在PSC患者中，CGP检测发现每个肿瘤的中位基因变异数为5个，99%的肿瘤检测到至少携带一个基因变异.最常见的变异基因包括TP53（突变率73.6%）、CDKN2A（突变率37.6%）、KRAS（突变率34.4%）、CDKN2B（突变率23.2%）和NF1（突变率17.6%）。

 

此外，研究还发现高达30%肺肉瘤（PSC）患者携带美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐检测的基因变异，包括MET（17/125，13.6%）、EGFR（8.8%）、BRAF（7.3%）、HER2（1.6%）和RET（0.8%）。17例MET变异的患者，主要表现为MET exon14跳跃突变（15例，同时有1例合并MET扩增）、MET扩增（1例）和H1049L（1例）。

 

由于样本量和检测手段的不同，在一些研究中，MET exon14突变在肺肉瘤（PSC）中的发生率可高达3%~31.8%，因此对于肺肉瘤的患者，做靶向基因检测尤其是MET检测是非常重要的。

 

有基因就可能有相应的靶向药物，目前MET通路主要有三驾马车：沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib，但非常遗憾的是，在三个MET抑制剂中，只有中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼纳入了高达36%的肺肉瘤患者，目前我们只能从这个研究中看MET抑制剂对PSC的疗效。

 

 

该研究最早的设计是鉴于沃利替尼对PSC患者的良好疗效，只入组PSC患者，后来扩大到Exon14所有人群，因此该研究有高达1/3患者是PSC患者，所有入组的患者中超过90%是IV期晚期患者，所有患者中超过1/4患者合并脑转移，可以说是非小细胞肺癌患者中肿瘤负荷和恶性程度最高的一批患者。

 

在这个2019年AACR上报告的沃利替尼治疗MET exon14的肺癌研究中发现：11名PSC患者中，6例PR，4例SD，1例PD，疗效确切。

 

同时，沃利替尼治疗MET外显子14跳变肺癌患者的缓解率（PR率）接近55%。以最佳疗效评估，有超过50%的MET突变肺癌患者接受沃利替尼治疗肿瘤显著缩小；超过90%的患者可从沃利替尼治疗中获益（肿瘤缩小或不增大）。

 

这项研究表明，沃利替尼能改善MET外显子14跳变肺癌患者的预后。我们也期待即将召开的ASCO会议上公布该研究中PSC患者的PFS数据，是否能够超越半年值得关注。

 

 

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Exon14肺肉瘤样癌

使用免疫治疗疗效欠佳

 

随着非小细胞肺癌靶向治疗时代的到来，晚期PSC患者也有了新的治疗机会。另外，除了靶向治疗，免疫治疗有研究分析了43例手术后的PSC，发现25%的患者PD-L1高表达。也有研究专门分析了PSC中的肺多形细胞癌，发现41例患者中PD-L1表达的有37例。

 

在一项对MET Exon14外显子跳跃突变患者的研究中发现，虽然大部分患者PD-L1阳性（PD-L1≥1%），但TMB却普遍很低，提示MET突变患者对免疫治疗可能并不敏感。

 

临床研究也发现相似的结果，24例患者接受免疫治疗，仅4例患者取得部分缓解，客观缓解率为17%，中位PFS仅为1.9个月。

 

由此也提示我们Exon14免疫治疗疗效和化疗相当，整体不佳，当然，由于PSC患者太少，该研究没有公布PSC亚组数据，因此还需要更多大样本的研究验证。

 

PD-L1 Expression, Tumor Mutational Burden, andResponse to Immunotherapy in Patients with MET exon 14 Altered LungCancers. Annals of Oncology 2018 Aug

 

总结下来，肺肉瘤（PSC）在非小细胞肺癌中占比较低，但由于其独特的临床表现，在肺癌病理分型中不可被忽视。虽然PSC临床诊断困难、恶性程度高、对化疗和免疫不敏感，PFS只有1-2个月左右。但随着PSC分子分型研究的发展，MET小分子抑制剂靶向治疗可能会给PSC患者带来新的希望。

 

 

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参考文献：

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[6]. Steuer C E , Behera M , Liu Y , et al. PulmonarySarcomatoid Carcinoma: An Analysis of the National Cancer Data Base[J].Clinical Lung Cancer, 2016, 18(3).

 

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