2017年发布在JTO杂志的一项研究,前瞻性的采用全基因组测序平台(CGP)对15867例NSCLC患者进行分析,其中125例患者为PSC。在PSC患者中,CGP检测发现每个肿瘤的中位基因变异数为5个,99%的肿瘤检测到至少携带一个基因变异.最常见的变异基因包括TP53(突变率73.6%)、CDKN2A(突变率37.6%)、KRAS(突变率34.4%)、CDKN2B(突变率23.2%)和NF1(突变率17.6%)。此外,研究还发现高达30%肺肉瘤(PSC)患者携带美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐检测的基因变异,包括MET(17/125,13.6%)、EGFR(8.8%)、BRAF(7.3%)、HER2(1.6%)和RET(0.8%)。17例MET变异的患者,主要表现为MET exon14跳跃突变(15例,同时有1例合并MET扩增)、MET扩增(1例)和H1049L(1例)。由于样本量和检测手段的不同,在一些研究中,MET exon14突变在肺肉瘤(PSC)中的发生率可高达3%~31.8%,因此对于肺肉瘤的患者,做靶向基因检测尤其是MET检测是非常重要的。有基因就可能有相应的靶向药物,目前MET通路主要有三驾马车:沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib,但非常遗憾的是,在三个MET抑制剂中,只有中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼纳入了高达36%的肺肉瘤患者,目前我们只能从这个研究中看MET抑制剂对PSC的疗效。该研究最早的设计是鉴于沃利替尼对PSC患者的良好疗效,只入组PSC患者,后来扩大到Exon14所有人群,因此该研究有高达1/3患者是PSC患者,所有入组的患者中超过90%是IV期晚期患者,所有患者中超过1/4患者合并脑转移,可以说是非小细胞肺癌患者中肿瘤负荷和恶性程度最高的一批患者。在这个2019年AACR上报告的沃利替尼治疗MET exon14的肺癌研究中发现:11名PSC患者中,6例PR,4例SD,1例PD,疗效确切。同时,沃利替尼治疗MET外显子14跳变肺癌患者的缓解率(PR率)接近55%。以最佳疗效评估,有超过50%的MET突变肺癌患者接受沃利替尼治疗肿瘤显著缩小;超过90%的患者可从沃利替尼治疗中获益(肿瘤缩小或不增大)。这项研究表明,沃利替尼能改善MET外显子14跳变肺癌患者的预后。我们也期待即将召开的ASCO会议上公布该研究中PSC患者的PFS数据,是否能够超越半年值得关注。4Exon14肺肉瘤样癌使用免疫治疗疗效欠佳随着非小细胞肺癌靶向治疗时代的到来,晚期PSC患者也有了新的治疗机会。另外,除了靶向治疗,免疫治疗有研究分析了43例手术后的PSC,发现25%的患者PD-L1高表达。也有研究专门分析了PSC中的肺多形细胞癌,发现41例患者中PD-L1表达的有37例。在一项对MET Exon14外显子跳跃突变患者的研究中发现,虽然大部分患者PD-L1阳性(PD-L1≥1%),但TMB却普遍很低,提示MET突变患者对免疫治疗可能并不敏感。临床研究也发现相似的结果,24例患者接受免疫治疗,仅4例患者取得部分缓解,客观缓解率为17%,中位PFS仅为1.9个月。由此也提示我们Exon14免疫治疗疗效和化疗相当,整体不佳,当然,由于PSC患者太少,该研究没有公布PSC亚组数据,因此还需要更多大样本的研究验证。PD-L1 Expression, Tumor Mutational Burden, andResponse to Immunotherapy in Patients with MET exon 14 Altered LungCancers. Annals of Oncology 2018 Aug总结下来,肺肉瘤(PSC)在非小细胞肺癌中占比较低,但由于其独特的临床表现,在肺癌病理分型中不可被忽视。虽然PSC临床诊断困难、恶性程度高、对化疗和免疫不敏感,PFS只有1-2个月左右。但随着PSC分子分型研究的发展,MET小分子抑制剂靶向治疗可能会给PSC患者带来新的希望。参考文献:[1]. 刘雷, 臧若川, 宋朋,等. 肺肉瘤样癌的诊治现状%CurrentStatus of Diagnosis and Treatment of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma[J]. 中国肺癌杂志, 2018, 021(012):902-906.[2]. 李园园, 张丽丽, 蒋娟, et al. 38例肺肉瘤样癌临床特点及预后的回溯性分析[J]. 中国肺癌杂志, 2015(9):537-542.[3]. Chen X , Zhang Y , Lu J , et al. PulmonarySarcomatoid Carcinoma with ALK Rearrangement: Frequency, Clinical-PathologicCharacteristics, and Response to ALK Inhibitor[J]. Translational Oncology,2017, 10(2):115-120.[4]. Jiang X , Liu Y , Chen C , et al. The Value ofBiomarkers in Patients With Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: MolecularAnalysis of 33 Cases[J]. Clinical Lung Cancer, 2012, 13(4).[5]. Xuewen, Liu, Yuxia, et al. Next-Generation Sequencingof Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of Actionable METGene Mutations.[J]. Journal of clinical oncology : official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology, 2016.[6]. Steuer C E , Behera M , Liu Y , et al. PulmonarySarcomatoid Carcinoma: An Analysis of the National Cancer Data Base[J].Clinical Lung Cancer, 2016, 18(3).