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创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

创造历史:双免疫抗癌「王炸」来了!副作用小,患者最高无复发生存率达100%

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发,治疗起来可就容易的多了。最近,就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合:PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中,70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者,1年无复发生存率100%,2年无复发生存率也达到了92%。 而且,相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2],O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件,无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法,在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗,以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中,在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段,并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗,还可进一步增强疗效,病理完全缓解率能达到一半左右,但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然,双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合,新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子,具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现,在PD-1治疗耐药的患者中,Lag-3的表达水平明显更高,Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”,Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好,那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢? Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗(剂量分别为480mg和160mg),在第9周进行手术,之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中,除1人出现远处转移没有进行手术外,其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解,2人接近病理完全缓解,2人病理部分缓解,病理完全缓解率57%,病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后,全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%,其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%,而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上,新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术,和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外,其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段,也只有26%的患者出现了严重(3级或以上)的免疫相关不良事件,33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中,73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率,O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示:“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性,没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择,这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献: [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

小D
首款LAG3抑制剂上市扩疆免疫治疗 从黑色素瘤出发,疗效翻倍为双免联合正名!

首款LAG3抑制剂上市扩疆免疫治疗 从黑色素瘤出发,疗效翻倍为双免联合正名!

近日,一款双免疫疗法 获 FDA 加速批准上市, 其Relatlimab + Nivolumab (O药)固定剂量组合 Opdualag,用于治疗转移性黑色素瘤。   据了解Relatlimab 是一款可以靶向淋巴细胞活化基因 3(LAG3,CD223)的单抗药物,同时,作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法,LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点! 早在2021年9月20日,FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo(nivolumab,o药)构成的固定剂量组合的生物制品许可申请(BLA)优先审评资格,用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验,旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物,对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配,分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗,两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达(≥1%或<1%)、PD-L1表达(≥1%或<1%)、BRAF V600突变状态和转移分期(M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高)进行分层,直到患者出现疾病进展,不可接受的不良反应,或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。 结果表明,Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期(PFS)vs而Nivolumab组PFS 10.1个月(95%CI:6.4~15.7)vs 4.6个月(95% CI:3.4~5.6,P=0.006);不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 :47.7%(95%CI:41.8~53.2)vs 36.0%(95%CI:30.5~41.6)。 数据结果表明,与PD-1单药治疗相比,使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长,这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者,双免联合更加有效。 LAG-3:肿瘤的另一个“免疫刹车” LAG3(lymphocyte activation gene 3)是一种免疫检查点受体蛋白,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合,下调T细胞的活性。同时,LAG3也可增强调节性T细胞(Treg)的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3,可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。于是,LAG-3调节剂被研发,而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白,属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中,如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3,这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用,恢复CD8+T细胞增殖和活性,并减少调节性T细胞数量;而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1,免疫反应会协同性增强,抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤,一线治疗肺癌疗效翻倍! 有研究表明,一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha(efti,又名IMP321)与PD1单抗联用,在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,其ORR(客观缓解率)达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者,ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何,该方案都可见效。 CTLA-4抢先上市,PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花” 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)的上市,打响了肿瘤免疫治疗的第一枪,成为首个上市的免疫的药物,尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早,但后面PD-1/PD-L1反超,与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同,作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4,但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗(O+Y)斩获多个适应症,也被称之为免疫双子星! […]

半夏
苦等十年,全新癌症免疫疗法终获批上市!首款LAG-3疗法惊艳登场,为癌症患者们带来无限「治愈」可能

苦等十年,全新癌症免疫疗法终获批上市!首款LAG-3疗法惊艳登场,为癌症患者们带来无限「治愈」可能

等了十年,我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说,这绝对是一个里程碑式的突破,也是个令人热泪盈眶的好消息,它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启,打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场,为癌症治疗带来里程碑式突破   癌症免疫疗法,是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来,它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想:通过活化人体自身免疫系统对抗癌症,它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标,帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍,成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家,“医侠”吴一龙也曾感慨:如今它(指PD-1抑制剂)的疗效,放在十年前那是想都不敢想的事。 当然,PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海,PD-1也只是其中很小一个部分,这就导致了它并非对所有患者都能起效,仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物,才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始,PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案,可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间,整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大,始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间,整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步,没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年? 所幸,就像文章开头说的那样,苦等十年,我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂: 就在今天上午,百时美施贵宝公司(也就是PD-1抑制剂O药的厂商)宣布其双免疫疗法Relatlimab(LAG-3抑制剂)+Nivolumab(PD-1抑制剂O药)的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市,用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab,就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼,按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是,百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。(其中OP是O药名字的前缀,Lag是LAG-3抗体的简称,dua则指的是双免疫药物联合) 自此,LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好?这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制,以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人,陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似,LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说,狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀,在表面一个“别吃我”信号FGL1,当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时,我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”,于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用,据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合,疗效很差 抑制住LAG-3的表达,就能打破癌细胞的诡计,从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是,中国科学家,在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平,同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。(详情参考:“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症) 最初,研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁,最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了,他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1,为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是,陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂,也就是说,它们之间甚至可能存在互补的关系! 前不久MSKCC的科学家也发现,外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者,接受PD-1治疗的效果较差,实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补! LAG-3抑制剂的诞生,同样倾注了陈列平教授的付出与心血,无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效,为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多,终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分,毕竟这才是一款新药的核心内容。   先简单说说结论:LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合,帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍!这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合,从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者,按1:1的比例随机接受R药(160 mg)+O药(480mg)vs Opdivo(480mg)进行静脉输注,每4周一次,直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者,中位无进展生存期达到了10.1个月,而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外,R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%,而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面,联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件,安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据,我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来,我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生,让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标! 随着R药的惊艳登场,想必在未来相当一段日子里,癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信,在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生,癌症患者的春天已经到来!  

小D
癌症治疗迎来全新免疫药物,Lag-3抑制剂成PD-1「最佳搭档」,无进展生存期直接翻倍!

癌症治疗迎来全新免疫药物,Lag-3抑制剂成PD-1「最佳搭档」,无进展生存期直接翻倍!

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法,以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功,价格也一降再降,越来越亲民。   与此同时,科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中,lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药,relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月,一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%,疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩,特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点,有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率?   科学家们已经给出了不少的答案,像肿瘤突变负荷(TMB)、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者,难以进行干预,无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月,MSKCC在黑色素瘤患者中发现,患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果,lag-3表达较高的患者,免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似,也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面,是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3],但也抑制了T细胞的激活[4],在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了,能否改善免疫治疗的效果呢?   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者,中位年龄63岁,女性占41.7%。这些患者按1:1分配,355人接受了relatlimab+O药治疗,359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后,共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中,有237名患者停止治疗,其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中,233名患者停止治疗,165人是因为病情进展。   数据显示:relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月,远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗,relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且,无论患者lag-3表达情况如何,BRAF突变状况如何,relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中,两组的中位无进展生存期相近,无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上,relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%,16.4%的患者因不良反应停止治疗,3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应,6.7%的患者因不良反应停止治疗,2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前,总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献: [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

小D
2022年第一季度最值得关注的5项FDA新药审评

2022年第一季度最值得关注的5项FDA新药审评

在2021年,美国FDA共批准了50款新药,其中许多是用于治疗癌症,这延续了近年来的趋势,但也有一些用于治疗高胆固醇血症、HIV、阿尔茨海默病的新药获得批准。 监管方面,根据《处方药用户收费法(PDUFA)》,FDA忙碌的步伐似乎也将在2022年继续。根据医药行业网站BioPharma Dive发布的文章,在2022年第一季度,将有许多新药面临审查决定,其中最值得关注的5款药物概述如下。 礼来/信达生物sintilimab治疗肺癌 从表面上看,批准又一款免疫检查点抑制剂似乎并没有太大的价值。免疫检查点抑制剂是一类癌症免疫疗法,已有8款药物获得批准,其中7款的作用机制与礼来和信达生物的PD-1抑制剂sintilimab(信迪利单抗)相似,该药已在中国上市销售,品牌名为Tyvyt(达伯舒)。 但美国FDA对sintilimab的审查决定仍然非常值得关注,因为它将表明FDA及其顾问委员会对在中国开发和测试的免疫疗法的看法。礼来从信达生物获得了Tyvyt在中国以外地区的独家许可,目前的目标是在不开展一项头对头临床试验的情况下,赢得美国FDA的批准。在支持其上市申请的临床试验中,仅将Tyvyt与化疗进行了对比。 虽然没有具体讨论Tyvyt,但FDA的2位癌症药物高级官员Richard Pazdur和Julia Beaver在最近发表的一篇论文中表示,在这种情况下,“可能需要”进行这样的研究。他们还强调,在海外进行的临床试验的结果必须能够推广到美国人群。 该机构将于2月10日就礼来的申请召开一次咨询委员会会议,这对礼来和其他公司(如Coherus Biosciences)来说意义重大,因为这些公司正寻求走类似的道路。更重要的是,礼来暗示,该公司可能会在价格上低于市面上的检查点抑制剂,尽管这些药物在美国市场广泛可用,但这价格战实际上并没有发生。   百时美施贵宝relatlimab治疗黑色素瘤 美国FDA已批准了BMS 2类检查点抑制剂。到3月中旬,可能会批准第三类。目前,该机构正在审查BMS的在研免疫疗法relatlimab。该药的作用靶点与来自BMS和其他公司(如默沙东、罗氏、再生元)的早期免疫检查点抑制剂不同,这些药物通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1蛋白发挥作用,而relatlimab作用于一种名为LAG-3的蛋白。不过,这些药物背后的机理却有相似的:通过阻断这些蛋白质,帮助抗癌免疫细胞瞄准并攻击肿瘤细胞。 批准relatlimab,对于免疫治疗领域和BMS来说都很重要。在免疫治疗领域,先前已花费了多年时间来寻找额外的方法来解锁免疫系统对抗癌症的能力。而BMS方面,该公司已失去了相对于默沙东的早期市场优势。 FDA将于3月19日对relatlimab作出审查决定。临床试验显示,在黑色素瘤已扩散或无法手术切除的患者中,与Opdivo单药治疗相比,relatlimab+Opdivo双重免疫治疗显著降低了癌症进展的风险。这一结果是第一次明确证明靶向LAG-3是有益的,也是第一次证明一种方案相比Opdivo可提供改善的结果。   吉利德lenacapavir治疗HIV 多年来,吉利德在HIV治疗方面一直保持着行业领先的业务。仅仅2021年前9个月,该公司的HIV业务就产生了大约118亿美元的销售额。然而,由于来自默沙东、强生和葛兰素史克等实力雄厚对手的竞争,吉利德仍面临不断创新的压力。在这方面,一种名为lenacapavir的药物对吉利德的未来而言变得非常重要。 lenacapavir是一款潜在首创长效HIV-1衣壳抑制剂,通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制,包括衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒的组装和释放以及衣壳核心的形成。 吉利德已取得了积极的临床试验结果:在曾尝试过多种其他疗法且不再有效的耐多药HIV患者中,lenacapavir表现出显著疗效。迄今为止接受治疗的患者中,大约80%的患者在使用lenacapavir和优化背景方案治疗6个月后实现无法检测到的病毒载量。 根据这些结果,吉利德在去年夏天向美国FDA提交了lenacapavir的上市申请。FDA预计在2月28日作出审查决定。如果获得批准,lenacapavir将成为有史以来第一个上市的衣壳抑制剂,也是唯一一个每6个月给药一次的HIV治疗选择。 Akebia公司vadadustat治疗肾性贫血 前不久,一组被称为HIF-PH抑制剂的口服药物被认为是治疗慢性肾脏病患者贫血的下一个重要药物。但它们作为注射用药物(如Aranesp)一种方便且安全替代品的潜力已经黯淡。 在2020年,来自Akebia Therapeutics公司的药物vadadustat,在一项3期临床试验中心脏安全性方面似乎比Aranesp要差。随后,FDA及其顾问委员会拒绝了珐博进(FibroGen)同类型药物roxadustat(罗沙司他),该药已在其他几个国家获得批准。FDA及其顾问委员会对roxadustat的心血管风险表示担忧。自那以后,珐博进进行了重组,而Akebia的股票交易处于历史低点。 然而,HIF-PH抑制剂在美国仍有前途。去年11月,葛兰素史克公布了daprodustat 3期临床试验的详细阳性结果,该药也在美国以外市场获得了批准。而Akebia,尽管遇到了挫折,但还是提出了上市申请,声称其全部研究结果足以确保监管机构的批准。 这一信念将在本季度经受考验。尽管分析人士一直怀疑该药能否在最广泛的慢性肾病患者群体中获得批准,但一些人士相信FDA将批准该药用于透析患者,这类患者仍然代表着一个相当大的市场。FDA将在3月29日前做出决定。   阿斯利康/默沙东Lynparza治疗早期乳腺癌 Lynparza是一款被称为PARP抑制剂的抗癌药物,在该类药物中处于行业领先地位,在多种肿瘤类型中已获得了监管批准,并在这一过程中成为一款价值数十亿美元的药物。不过,如果FDA批准其用于一种特别具有侵袭性的遗传性乳腺癌的早期治疗,那么该药迄今为止最大的影响力可能很快就会到来。 在去年的一项3期试验中,在已完成局部治疗和标准新辅助或辅助化疗的BRCA1或BRCA2突变HER2阴性早期乳腺癌患者中,Lynparza辅助治疗降低了癌症复发的风险。BRCA1和BRAA2这2个基因突变约占所有乳腺癌病例的5%。 与该研究无关并接受BioPharma Dive采访的专家称,研究结果有潜力改变临床实践。但仍然存在关键问题,最突出的是Lynparza能够延长寿命多久,以及该药物的出现是否会鼓励BRCA检测。如果获得批准,Lynparza也将成为进入癌症较早期治疗的最新高价抗癌药,这普遍被视为Lynparza非常有利可图的市场机会。 参考来源:5 FDA approval decisions to watch in the first quarter | BioPharma Dive

半夏
重大变革, 癌症免疫治疗2.0时代来了! FDA受理全新免疫药物LAG-3上市申请, 患者将迎来重磅获益

重大变革, 癌症免疫治疗2.0时代来了! FDA受理全新免疫药物LAG-3上市申请, 患者将迎来重磅获益

9月20日,BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗,有望成为第一个上市的LAG-3抗体,开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式,但依然存在有效率较低的缺点。为此,有人提出了“免疫治疗2.0”的概念,希望发现新的免疫治疗方法,让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点,它主要表达在活化的免疫细胞上,与PD-1类似,也是个免疫检查点分子,具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中,LAG-3都与较差的预后相关。 不过,针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁,最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了,他找到了LAG-3的配体FGL1,为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用,据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合,疗效很差 陈列平团队还发现,LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1,在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中,FGL1表达高的患者明显疗效更差,生存期更短。不久前,MSKCC的科学家也发现,外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者,接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补! 在今年的ASCO大会上,BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果,共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗: ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者,中位无进展生存期10.1个月,1年无进展生存率47.7%; ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者,中位无进展生存期4.6个月,1年无进展生存率36.0%; ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过,LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献: [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

小D
免疫治疗里程碑!第三款全新免疫药物正式亮相ASCO大会,疗效大幅革新患者生存期翻倍!

免疫治疗里程碑!第三款全新免疫药物正式亮相ASCO大会,疗效大幅革新患者生存期翻倍!

2011.3 美国批准CTLA-4抗体伊匹木单抗(ipilimumab)上市。 2014.7 日本批准PD-1抗体O药(nivolumab)上市;随后美国连续批准PD-1抗体O药、K药上市。 2018.8 中国批准首款PD-1抗体O药上市,正式揭开了中国内地肿瘤学界的免疫治疗时代。 2018.10 诺贝尔生理或医学奖授予PD-1和CTLA-4的发现者。 ……   肿瘤免疫检查点抑制剂,正式大规模推广,一晃之间已经过去了10年。在过去的十年间,免疫检查点抑制剂主要是围绕CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个最主要的靶点,其中最成功的是PD-1/PD-L1。 除了上述两个靶点,这几年肿瘤免疫治疗作为业内最热门的话题,全球创新企业都卯足了劲,寻找下一个可以提高疗效、延长生存期、降低毒性的全新靶点:TIM-3、LAG-3、TIGIT、IL-2、IL-15、TLR9、STING、CD47、CD39、CD40……几十个全新靶点,上百个新药,千帆竞发、跃跃欲试。 终于,今年的美国临床肿瘤学大会上,正式官宣了第3个成功的免疫检查点新靶点,没错,它就是熟面孔:LAG-3——PD-1抗体O药的生产企业,百时美施贵宝公司研发的LAG-3抗体Relatlimab,率先冲刺成功,完成了第一个阳性的国际3期临床试验,证明了相比于O药单药,O药联合Relatlimab,治疗晚期恶性黑色素瘤患者,可以明显延长患者的中位无疾病进展生存期,同时联合治疗的不良反应可控(远低于O药联合CTLA-4抗体)。 关于Relatlimab,咚咚之前已经做过报道:诺奖遗珠再发力:免疫药物LAG-3抗癌,救星还是鸡肋? 这一次正式公布的国际3期临床试验,一共招募了714名晚期恶性黑色素瘤患者,1:1分组,实验组接受O药联合Relatlimab,对照组接受O药单药治疗,中位随访13.2个月,结果显示: LAG-3单抗Relatimab的加入,可以明显延长中位无疾病进展期,从4.6个月延长到了10.1个月,1年的无疾病进展率从36.0%提高到了47.7%,而3-4级不良反应发生率只有轻微的增加,从9.7%增高到了18.9%(O药+Y药,3-4级不良反应发生率发生率在40%-50%)。 基于这样的结果,业界相信,Relatimab预期会在未来的6-12个月内上市。 除了Relatimab,这一次的大会还公布了5个其他LAG-3单抗/抑制剂的临床试验结果:   比如eftilagimodalpha,这是一个水溶性LAG-3蛋白,该药物联合PD-L1抗体avelumab治疗了12名晚期实体瘤患者,5名患者肿瘤明显缩小(肠癌、胸膜间皮瘤、胃癌、肛门癌、宫颈癌各1个)。 此外,该药物联合K药治疗38名一线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者,35名患者疗效可评价,4名患者肿瘤完全消失、7名患者肿瘤大部分缩小,3人肿瘤稳定。抗癌的客观有效率31%,疾病控制率为40%,中位总生存期12.6个月。   比如LBL-007,只是一个LAG-3单抗,该药物治疗了17名晚期实体瘤患者,8名患者疾病稳定,没有病人肿瘤明显缩小(单药治疗,疗效还是打折扣)。   比如IBI110,这是信达生物公司国产的LAG-3单抗,单药治疗组有1名宫颈癌患者出现肿瘤明显缩小,5名患者肿瘤稳定;而IBI110联合PD-1抗体信迪利单抗,12名患者,2人出现肿瘤明显缩小,6人肿瘤稳定。   比如MK4280,这是PD-1抗体K药生产厂家默沙东公司研发的LAG-3单抗,该药物联合K药,挑战最难治的其他治疗均失败的、微卫星稳定型晚期肠癌患者,80名患者中有4人肿瘤明显缩小、1人肿瘤完全消失;尤其是PD-L1阳性的36名患者中,有效率为11.1%,中位总生存期达到了12.7个月。   比如fianlimab,这是再生元公司原发的LAG-3单抗,联合该公司自己生产的PD-1抗体cemiplimab,治疗了33名未经PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者和15位其他PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者,结果显示:未经PD-1治疗的患者,有效率为63.6%;而既往已经接受过PD-1类免疫治疗的患者,有效率为13.3%。 八仙过海,各显神通,病友是最终的获益者。 参考文献: [1]. 2021ASCO#9503# [2]. LAG-3Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses inChronic Lymphocytic Leukemia.Cancers(Basel).2021 Apr 27;13(9):2112. [3]. Nextgeneration of immune checkpoint therapy in cancer: new […]

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抗癌齐上阵!全新免疫检查点lag-3抗体登场,或可大幅提升免疫治疗有效率

抗癌齐上阵!全新免疫检查点lag-3抗体登场,或可大幅提升免疫治疗有效率

不久前,靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败,在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一,M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日,BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3],又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示,relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期,增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑,以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议,不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用,也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中,陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达,是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4],也是一个免疫检查点分子,可以抑制CD8+ T细胞的激活[5],还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中,lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来,人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年,陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA,并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下,FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织,而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织,都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路! 而且,陈列平团队还发现,lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中,FGL1表达水平高的患者明显疗效更差,生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者,接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点,同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果,小鼠生存期更长,肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果,lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab,相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期,lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3,近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展,可以一起来复习一下: ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗,对多种实体瘤有奇效,还可逆转PD-1耐药(双免疫治疗逆转PD-1耐药:这些细节,很重要)。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法,在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果,目前已临近上市(乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市)。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合,在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中,分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率,PD-1耐药肾癌的控制率达91%(王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段)。 参考文献: [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]

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PD-1抗体治疗失败?联合LAG3控制率64%!

PD-1抗体治疗失败?联合LAG3控制率64%!

  对晚期恶性黑色素瘤而言,PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合,是目前最佳的方案。但是,即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体,依然有40%左右的患者是无效的的;部分有效的病人,一段时间以后也会耐药。 对于这些病友怎么办? 之前我们已经介绍了不少办法:联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”,都是借助其他类型的治疗手段来解围。 有没有硬碰硬,再来一种全新的免疫检查点抑制剂?——类似于晚期EGFR突变的肺癌中,易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了,换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了,怎么办? 最新的研究表明,或许可以试一试LAG-3抗体! LAG-3也是一个免疫检查点,功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上;LAG-3的配体,也就是犯罪的搭档,主要是MHCII(表达在抗原呈递细胞上)以及LESCtin(肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见)。当LAG-3与它的搭档配合,就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废,让这些癌细胞逍遥法外。 因此,LAG-3抗体,阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接,就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据,证实了这一点。 这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者,其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。 这个临床试验的方案是PD-1抗体O药,联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁,68%都是M1C,63%的病友BRAF野生型,全部病友都至少接受过3套药物的治疗,目前已宣告失败。 61名可评价的病友中,1名病友肿瘤完全消失,6名病友部分缓解,23名疾病稳定,疾病控制率为49%。 如果把其中‍33名LAG-3表达阳性(超过1%的细胞阳性)的病友单独计算,1名病友完全缓解,5名病友部分缓解,15名病友疾病稳定,疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友,截止到目前有18名病友疗效一直维持。 此外,PD-L1表达不影响疗效;而BRAF野生型患者,似乎疗效更好(有效率24% VS 9%)。之前接受过CTLA-4抗体的病友,疗效更好(24% VS 8.3%)。 安全性方面,68名病友中,最常见的3-4及副作用是:腹泻(3人)、肠炎(3人)和肺炎(2人)。应该说,安全性还是非常不错的。 正是基于上述积极的结果,公司宣布启动一项262人的大型临床试验,探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合,治疗晚期实体瘤。 参考文献: [1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; […]

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