Siglec-15

免疫治疗的奠基者，「无冕之王」陈列平再战免疫治疗！NC318能否续写神话，力挽狂澜？

陈列平教授，在癌症免疫治疗领域如雷贯耳。由他发现的B7-H1（即PD-L1）分子表达奠定了后续癌症免疫治疗的基础。详情见：无冕之王陈列平：他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要而这一次，这位免疫治疗的顶尖学者正在「再战免疫」！这一次，他带来的全新免疫治疗药物NC318，有望解决PD-1治疗存在的有效率和耐药性等问题。陈教授能否如同过去一样力挽狂澜，继续引领免疫治疗发展的方向？这个问题，我们还要交给时间来解答。但就在前不久举办的2023年世界肺癌大会中，由他作为创始人之一的NextCure公司公布了NC318最新的二阶段临床试验数据，取得了不错的成绩。接下来我们来科普一下这款免疫治疗药物的「身世」。接棒PD-1的全新免疫治疗药物，继续探索癌症“治愈”之路这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。但陈教授并不满足于此，2019年，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并高效的开发出了Siglec-15抗体NC318，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，而Siglec-15则是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。数据惊艳！NC318的初次亮相吸引所有目光在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量为从8mg-1600mg/kg。尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图：在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者。而且这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图：基于此项数据，NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。同时研究也证实了在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者。二阶段临床数据公布，NC318能否继续乘风破浪，还需时间验证 2023年9月，世界肺癌大会（WCLC）如期在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。这是一个全球顶尖的肺癌学术会议。在大会上，NextCure公司公布了NC318二期临床试验的数据。在这个临床中，患者被分为两组： ● 其中一组接受NC318单独治疗（800mg每周，1a组） ● 另一组接受NC318联合帕博利珠单抗（K药）进行治疗（NC318 400mg每2周，帕博利珠单抗200mg每3周，1b组）治疗总体持续70周。这个临床的主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。临床规模并不算大，本次公布的数据共有27例患者参与临床试验。其中1a组有9例患者接受了治疗，1b组有18例患者接受治疗。在1a组的7例可评估患者中，1例患者出现部分缓解（PR），2例患者确认疾病稳定（SD），4例患者为疾病进展（PD）；在1b组治疗的18例可评估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR为11%。在中位随访的17个月时间内，1b组患者的的中位无进展生存期和总生存期为1.7个月和6.1个月。也就是说，在这个临床中，28%的患者（5/18）获得了持久的临床效益，重点在于所有获益患者的PD-L1均表达为阴性！这可能印证着NC318与PD-1抑制剂的互补功效。同时，在这临床研究中，无论是PD-L1阳性或是阴性的患者都存在病情的缓解。临床数据不错，但受限于研究人群较少，我们还无法得到更多更详实的数据。NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。

2023年10月12日小D