t细胞淋巴瘤

T细胞淋巴瘤（TCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，分为皮肤（CTCL）和外周（PTCL）亚型。目前针对TCL的在研药物开发管线，主要集中在复发/难治PTCL人群，靶点包括HDAC、PI3K、CD30等。 01 靶向CD30 Seagen制药开发了靶向CD30的ADC药物，Adcetris（brentuximab vedotin）的成功获批改变了CTCL和PTCL的治疗格局，也奠定了Seagen在TCL领域的市场领导者基础。该药由靶向CD30的单抗cAC10和微管蛋白抑制剂（MMAE）偶联而成，其中CD30是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的明确标志物。作为全球第一款获批上市的第二代ADC药物，从2011年上市至今已围绕治疗cHL和sALCL获批6个适应症。目前就ADC药物的市场规模而言，仅次于靶向HER2的ADC药物Kadcyla。   此前基于名为ALCANZA的III期试验，Adcetris单药相对于标准治疗而言，ORR为 56.3%，而对照组为12.5%（p<0.001)，获批用于PTCL二线治疗。而后基于名为ECHELON-2的III期试验，Brentuximab vedotin联合CHP或CHOP对比化疗用于CD30阳性PTCL的一线标准疗法，mPFS为48.2月vs.20.8月，HR=0.71，p=0.011，成为首个用于PTCL治疗的一线靶向药物。   目前Seagen暂无其他针对TCL的产品处于临床研发管线中，主要还是针对Adcetris人群的继续扩展，正在进行的临床试验还有单药一线治疗HL或PTCL（不适合与化疗联用的人群），R/R HL和PTCL，与化疗联用一线治疗PTCL（CD30表达< 10%）。 Adcetris 目前临床开发计划 今年备受关注的靶向CD30的药物是Affimed公司开发的AFM13，一款潜在“first-in-class”先天免疫细胞衔接蛋白，一边与淋巴瘤表面的CD30抗原结合，另一边可以与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。AFM13与源于脐带血的NK细胞联用，已经在治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的1/2期临床试验中获得积极结果。试验入组了22名复发或难治性 CD30+HL和NHL患者，值得一提的是，这些患者之前接受过平均7种治疗方案，包括对ADC、PD-1抑制剂等疗法均产生耐药性。可评估的19名患者中的13名接受了2期推荐剂量。 AFM13在2022年AACR公布的疗效结果 结果显示：19例患者ORR为89%，包括10例完全缓解（CR）。接受2期推荐剂量的13名患者在接受两轮治疗后，达到100%的ORR，并且CR从接受第一轮治疗后的38%提高到62%；7例患者在中位随访6.5个月时仍处于CR；整体治疗耐受性好，未发现细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性或移植物抗宿主病的情况。 从目前的疗效来看，尽管AFM13人群纳入了多线经治的患者，但是ORR和应答持续时间都远超过HDAC抑制剂的30%左右ORR和约10个月的应答持续时间。AFM13的开发计划也包括了PTCL和CTCL等多个适应症，主要的限制可能在需要与NK细胞结合的复杂的制造过程。 AFM13的临床开发计划 02 PI3K抑制剂开发TCL适应症 在小分子药物中，HDAC抑制剂为R/R TCL治疗疗效奠定了基准，BMS凭借来那度胺和HDAC抑制剂romidepsin成为最早进入TCL市场的药企之一，此前分别于2009年和2011年被FDA批准用于已接受过至少一次系统治疗的CTCL和PTCL患者。但romidepsin在治疗romidepsin+CHOP与CHOP对比在一线PTCL患者中的III期试验中因未达到PFS的主要疗效终点而失败，也未能在获得加速批准后证明足够的临床获益，BMS决定在美国撤回PTCL适应症。   Duvelisib是PI3K δ/γ异构体的双重抑制剂，是目前在TCL临床开发中进展最快的PI3K抑制剂，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤销回Duvelisib用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症，开发战略重点放在TCL。Duvelisib像许多其他PI3K-δ抑制剂（Zydelig，Aliqopa 和 Ukoniq）一样，被批准用于B细胞淋巴瘤。   根据ASH 2021公布的名为PRIMO的II期试验中期结果，试验中纳入了复发/难治性PTCL患者，在剂量选择阶段25mg（n=20）和75mg（n=13）两个剂量组的ORR分别为40%和62%；在剂量扩展阶段，给药方式为服用duvelisib 75mg 2个周期以实现快速的肿瘤反应，随后25mg以维持长期疾病控制并减轻潜在毒性风险。结果显示，在PRIMO试验扩展期ORR为50%，CR达32%。Duvelisib在该人群中具有良好的耐受性，并且与已知的安全性特征保持一致，预计2022年底能完成II期试验。 PRIMO试验中期结果 既往HDAC抑制剂针对TCL的上市均是通过单臂II期试验，而近期FDA ODAC也召开了针对PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤方面的未来开发的评估会议，安全性评估问题是首要考虑的因素。在仅单臂治疗的情况下，观察到的不良事件难以归因于药物或潜在疾病。与此同时，单臂试验的随访期相对较短，因此难以评估长期安全性。所以，Duvelisib目前在淋巴瘤的疗效数据优于HDAC抑制剂，但最终上市可能还是需要对照试验。 03 其他靶点开发 目前还没有批准的靶向或免疫治疗剂可用于治疗结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤 （ENKTL），基石药业的sugemalimab有望成为第一个获批的PD-L1药物，曾获得美国FDA用于治疗R/R ENKTL的突破性疗法认定。2022年1月20日，Sugemalimab在名为GEMSTONE-201的II期试验中宣布治疗ENKTL显示出前景，具体结果将在2022年ASCO上公布，基石药业也将向国家药监局提交用于治疗的新药申请。 今年1月第一三共制药宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了EZH1/2抑制剂 valemetostat用于治疗R/R T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申请，基于在2021年ASH会议上发表的II期试验结果，25名R/R ATL患者的ORR为48%，其中CR 5例，PR 7例，SD 10例。在中位随访6.5个月时未达到中位缓解持续时间（DOR）。Valemetostat作为小分子药物也可以为患者提供除HDAC抑制剂外的治疗选择。   Lacutamab是抗KIR3DL2人源化细胞毒性诱导抗体，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受体，在所有CTCL亚型中约有65%的患者表达，在某些侵袭性CTCL亚型，特别是 Sézary综合征患者中有高达90%的患者表达。多达50%的外周T细胞淋巴瘤（PTCL） 患者表达该蛋白。它在正常组织上的表达受限。在2021年第16届国际恶性淋巴瘤会议（16-ICML）上公布了II期试验的部分结果，Lacutamab在表达KIR3DL2（队列2）的MF患者中表现出临床反应，截至2021年5月10日数据，在表达KIR3DL2的队列 (n=17) 中，观察到1例CR、5例PR，疗效ORR达到了进入第2阶段的预定阈值35%；在KIR3DL2非表达队列（队列3）中的所有患者（n=19），尚未达到进入第2阶段所需的疗效阈值。 […]

文章来源：无癌家园 在中国，有大批淋巴瘤患者正挣扎在无药可用和望药兴叹的夹缝中。 淋巴瘤，是死亡率最高的十大恶性肿瘤之一，中国每年新增约9.3万淋巴瘤患者，每年都有超过5万人死于这一病症。 事实上，淋巴瘤并非不治之症。从数据上看，欧美国家淋巴瘤生存率可以达到70%到80%，中国相对较低，达30%到40%左右。 今天小编要重点讲的是复发/难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。 非霍奇金淋巴瘤中的“苦难户”—外周T细胞淋巴瘤 在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90％左右，并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。其中外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中“苦难户”，五年生存率徘徊在30%左右。 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。 自2009年以来，美国食品和药品管理局（FDA）批准了三项PTCL患者用药： 普拉曲沙(Pralatrexate) 罗米地辛（Istodax） 贝利司他(Belinostat/Beleodaq)  然而，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要！众多医学研究者将目光投向免疫治疗中最炙手可热的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。 FDA授予CD4CAR治疗外周T细胞淋巴瘤孤儿药认定 2016年8月12日，基因治疗公司iCell宣布其用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的CD4CAR获得由FDA授予的孤儿药资格，据了解，CD4CAR是针对靶向蛋白CD4嵌合抗原受体改造T细胞（CD4CAR）而专门研发的。 据临床实验显示，大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性，CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。要诊断外周T细胞淋巴瘤或其特殊亚型，还需要由专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。 据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。 这款药物设计的资格奠定了其孤儿药地位，并鼓励相关药物以及生物制剂针对安全性和有效性的预防、诊断和治疗手段有更多的研究发展。 外周血T细胞淋巴瘤的首次人类CD4 CAR临床试验 CD19 CAR-T细胞疗法已成功治疗急性淋巴细胞白血病。然而，对于Sezary综合征的治疗[侵袭性形式的皮肤外周T细胞淋巴瘤（PTCL）]仍然是一个挑战。尽管患有Sezary综合征的患者通常在其疾病进展期间接受多种治疗，但预后较差，其5年生存率仅为24％。因此，建立一种新的PTCL治疗方法至关重要。 2019年11月，一项发表于国际知名《Blood》杂志的前瞻性研究验证了CD4 CAR-T细胞对Sezary综合征患者的安全性和有效性。 根据临床前研究结果表明，CD4 CAR T细胞是治疗外周T细胞淋巴瘤的有效方法。参加I期剂量递增试验的患者显示出CD4 CAR-T细胞治疗的显著反应。 1 典型案例分析 值得注意的是，经诊断患有Sezary综合征的54岁患者已通过CD4 CAR-T细胞疗法完全缓解。 入院前，他患有红皮病、瘙痒和皮肤鳞屑的症状已超过10年，并且对多种化疗方案均具有抵抗力。在开始CAR治疗之前，患者的皮肤有广泛的白血病浸润（图1A），经皮肤活检证实（图1A、1B）骨髓和血液中含有50％的白血病细胞（图1C）。 患者接受总剂量为3×10^6/kg的单剂量CAR-T细胞，然后给予氟康唑和伐昔洛韦以预防感染。自从患者接受CD4 CAR-T细胞输注以来，外周血中的CAR-T细胞和NK细胞的百分比（图1D）一直在增加（图1E）。在第13天，患者已完全缓解，血液中白血病细胞的百分比降至零。在第28天，皮肤的外观与治疗前相比发生了巨大变化。在患者的双腿上观察到明显的皮肤再生（图1F）。骨髓和外周血的流式细胞术证实不存在肿瘤细胞。 此外，CAR治疗后多个部位的皮肤活检显示白血病浸润不存在（图1G）。患者随后出院，无需其他药物。在整个治疗过程中，患者未出现CAR-T细胞治疗相关的毒性反应。 该项首次人类临床试验证明，CD4 CAR-T细胞疗法可有效治疗难治性Sezary综合征患者。cCAR能够根除白血病母细胞，发挥出比传统化学疗法更好、更显著的肿瘤杀伤作用。 小编有话说 目前复发难治外周T细胞淋巴瘤仍然是临床的重点和难点，传统挽救化疗疗效有限。但CAR-T疗法在外周T细胞淋巴瘤方面的治疗潜力是无穷的。 小编相信随着相关研究的开展，CAR-T疗法还将不断扩大适应症，为更多肿瘤患者带来新的治疗选择和治愈希望！ 参考文献 1.https://ascopost.com/News/43829 2.https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/relapsedptcl/ 3.https://ashpublications.org/blood/article/134/