如果问肺癌中最难治的是哪类，答案一定是小细胞肺癌（SCLC）。它恶性度高，进展迅速，转移扩散很快。 在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，乔治城大学隆巴迪综合癌症中心胸部肿瘤科主任Stephen V. Liu博士发布了一项突破性的SCLC研究结果： IMpower133研究中接受T药+化疗的患者，5年生存率达到了12%[1]。 而在这之前，广泛期SCLC患者的5年生存率大约只有1%~5%。 T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达12% 说起SCLC的免疫治疗，那过程可以说是一波三折。最知名的两种免疫治疗药物K药和O药，面对SCLC却纷纷折戟，都被FDA撤回了适应症。反倒是一直不被看好的PD-L1抑制剂T药顶住了压力。 在IMpower133研究中，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，中位OS达到12.3个月，突破1年大关，而对照组只有10.3个月[3]。相比对照组，T药联合化疗降低了广泛期SCLC患者30%的死亡风险，成为SCLC治疗领域的里程碑。 面对IMpower133的成功，人们不禁要问，T药联合化疗治疗SCLC的疗效能持续多久？特别是免疫治疗本就有长期获益的特点，它能否实现SCLC的临床治愈？ 为此，在2019~2020年间IMpower133研究结束时，18名T药+化疗组患者被导入了IMbrella A研究，做进一步的长期随访观察。 本次数据截止时，这18名患者的中位随访时间已达59.4个月，接近6年，这其中： 18名患者中有11人仍然存活，其中7人存活超过5年，实现了临床治愈。根据研究人员计算，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达到了12%。 18名患者中11人仍存活，7人已存活超5年 而对这些患者SCLC亚型的分析，研究人员发现了更有意思的事情。SCLC大体上可以分为4个亚型：表达ASCL-1的SCLC-A、表达POU2F3的SCLC-P表达NEUROD1的SCLC-N、和表达免疫相关分子的SCLC-I。 在IMpower133研究中已知SCLC亚型的271名患者中，SCLC-A、SCLC-P、SCLC-N和SCLC-I的占比分别为51.7%、7.7%、22.5%和18.1%。而已实现5年生存的7名患者中，SCLC-A有1人（14.3%），SCLC-N有4人（57.1%），SCLC-I有2人（28.6%），无SCLC-P。 换句话说，SCLC-N可能是免疫治疗效果最好的SCLC亚型，其次才是免疫亚型SCLC-I。这一数据也为将来实现更精准的SCLC免疫治疗指明了方向。 虽然12%的5年生存率在SCLC中已经是重大的突破，但依然有着巨大的进步空间，相比非小细胞肺癌也有不小的差距。希望将来能有更多更好的疗法，给SCLC患者带来生的希望。 参考文献： [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/83 [2]. Sabari J K, Lok B H, Laird J H, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2017, 14(9): 549-561. [3]. Reck M, Liu S […]
今年8月，国产EGFR 20外显子插入突变（20ins）靶向药舒沃替尼获批上市。仅仅半个月后，国内的20ins患者又迎来了一个好消息。 正在进行的世界肺癌大会（WCLC）上，FAVOUR研究数据公布，国产三代靶向药伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌[1]： ● 240mg一线治疗的客观缓解率达到69.0%； ● 240mg和160mg后线治疗的客观缓解率也分别达到50.0%和40.9%； ● 三组患者疾病控制率均超90%。 伏美替尼 EGFR突变是肺癌中最早被靶向的驱动突变，但是常用的EGFR靶向药并非适用于所有类型的EGFR突变，只有19外显子缺失和21外显子点突变这两类最常见的EGFR突变治疗效果较好，而20ins等一些罕见突变类型对常用的EGFR靶向药并不敏感。 这也导致20ins非小细胞肺癌用靶向药的效果长期以来都不如化疗。怎么让20ins患者也能从靶向治疗中获益？目前主要有两种路线： 01 开发专门的20ins靶向药，如莫博赛替尼和刚刚获批的舒沃替尼。 02 高剂量三代靶向药，让三代靶向药来做兼职。 ECOG-ACRIN 5162研究就曾使用三代药奥希替尼治疗20ins非小细胞肺癌，客观缓解率达到了25%[2]。不过研究中使用的奥希替尼剂量达到了160mg/天，两倍的常规剂量，副作用也较为明显。 非小细胞肺癌中的各种驱动突变 FAVOUR研究同样采用的是三代药兼职的路线，不过使用的是国产三代药伏美替尼。这一研究一共招募了30名一线治疗患者和49名后线治疗患者。其中，一线治疗患者和24名后线治疗患者使用240mg剂量（3倍常规剂量），另外25名后线治疗患者使用160mg剂量（两倍常规剂量）。 初步的临床数据显示，大剂量伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌效果明显： 一线治疗240mg剂量组患者，客观缓解率69.0%，疾病控制率96.6%，中位无进展生存期10.7个月； 二线治疗240mg剂量组患者，客观缓解率50.0%，疾病控制率95.5%，中位无进展生存期7.0个月； 二线治疗160mg剂量组患者，客观缓解率40.9%，疾病控制率90.9%，中位无进展生存期5.8个月。 三组患者的疗效 而且，尽管使用了高剂量伏美替尼，研究中也没有造成更多的严重副作用。三组患者3级及以上治疗相关不良反应的发生率分别为13%、29%和18%，因不良反应导致治疗中断的比例分别为0%、4.2%和4%。常见的不良反应主要是皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎和肝酶升高。 目前，研究人员已经启动伏美替尼一线治疗20ins非小细胞肺癌的III期临床研究，主要的入组标准如下，感兴趣的朋友可以和我们联系： 【1】经组织学或细胞学确证患有局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC，且不适宜进行根治性手术或放疗； 【2】根据当地或中心实验室肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFR 20外显子插入突变； 【3】之前针对局部晚期或转移性NSCLC未接受过全身性抗肿瘤治疗方案，包括任何EGFR靶向药物治疗（如既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、单克隆抗体或双特异性抗体）； 【4】既往接受过新辅助和/或辅助化疗、免疫治疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须已停止治疗至少12个月。 参考文献： [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/86 [2]. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L V, et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase […]
2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]
写在前面 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。 鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）于2020年11月19日核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，其研究结果首次公布于8月8日2020 WCLC Presidential Symposium会议。今天在2020 WCLC会议上我们也欣喜的看到了eXalt3研究的最新数据，以下是详细报道。 01 eXalt3研究设计 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS，ORR/DOR（overall and brain），TTF in the brain，QOL（EORTC, LCSS）。 02 eXalt3研究既往数据回顾 根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析：在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P=0.0001）。 在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR为0.45（95%CI为0.30-0.66；P<0.0001）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼组和克唑替尼组均未达到中位总生存率（OS）。恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常见的治疗相关不良反应。 03 2020WCLC：eXalt3研究PFS显著延长，较克唑替尼显著改善患者生活质量，恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线治疗全新选择 关于PFS：eXalt3研究基于自2020年7月1日预先计划的中期分析后继续随访5个月，截至2020年12月8日，在ITT人群中，恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS达到31.3个月，而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月；BIRC评估的中位PFS尚未达到。 关于OS数据：虽然eXalt3研究事件数尚未达到，数据分析尚不成熟，但恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。 关于生物标志物的探索性研究：探索性生物标志物分析显示经NGS检测恩沙替尼耐药进展期患者ctDNA发现E1210K和G1269A突变，G1202R突变频率较低（仅见于V3病例）。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 结束语 eXalt3研究是一项全球同步开展的Ⅲ期一线临床研究，全球总计入组290名患者，中国入组140名患者，为恩沙替尼的全球上市奠定了坚实的基础。此次研究数据的更新，也进一步证实恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线的全新选择。
骄傲！全球顶尖会议——世界肺癌大会中中国临床光辉璀璨！重磅临床试验PD-1抑制剂联合化疗研究结果出炉：晚期非鳞状非小细胞肺癌患者再次刷新治疗“天花板”！ 今年，全球最高规格的肺癌治疗学术会议——世界肺癌大会（WCLC）与所有人开了个不大不小的玩笑： 受疫情影响，2020年的世界肺癌大会破天荒的选择了线上举行。全球大部分的顶尖肺癌专家学者都将在线上进行肺癌治疗临床的分享和报告。 或许部分读者不太了解世界肺癌大会（WCLC）究竟有多大的含金量。可以这样说，在这个顶级学术会议上，基本全部的年度肺癌治疗最新进展，都可以从中窥见一二。 虽然改为了线上的方式举行，本届世界肺癌大会（WCLC）依然报告了令人激动的临床数据更新。一项名为ORIENT-11的Ⅲ期临床研究更是博得了所有人的喝彩。它有两个重要的特点： ○ 它是由中国医生独自完成的，中国患者自己的临床数据。这是中国肿瘤治疗水平迎头赶上世界前沿的重要象征； ○ 它是本次会议中唯一一个PD-1联合化疗的研究，为肺癌患者们选择PD-1与化疗的联合的治疗方案提供了更充分的治疗依据。 ——也就是说，从此中国肺癌患者们选择PD-1联合化疗作为一线治疗方案，底气更足了！ 2020年8月8日，本项临床试验的牵头人，国内顶尖肺癌专家，中山大学肿瘤防治中心的张力教授在WCLC线上会议中报告了该研究的中期分析数据。 厉害了！我们的张力教授；厉害了！我们迎头赶上世界水平的肺癌治疗技术！ORIENT-11研究是目前国内免疫联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的首个双盲随机对照Ⅲ期研究。 同时这一研究成果也被世界肺癌领域最高水平的杂志之一JTO（Journal of Thoracic Oncology）同一天在线发表。 这项举国骄傲的临床研究到底有着怎么样的优异表现？且让我们继续看下去： 这次轰动全球的临床研究叫做“ORIENT-11研究”，在全国47家医院开展，研究入组时间从2018年8月到2019年7月，总共纳入了397例先前未接受过治疗的患者，以2：1随机分配。 此次入组的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排。该临床研究将病人随机分成了两组，一组接受信迪利单抗联合化疗，另一组接受单纯化疗。 临床结果： 截至2019年11月，ORIENT-11研究取得了中期临床分析结果。在药物有效性方面，PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，也就是说，超过一半患者从治疗开始接近9个月肿瘤没有发生进展； 而相比之下，单纯化疗组的中位无进展生存期（PFS）只有5.0个月。两组之间的差距达到了将近4个月，肿瘤不发生进展的时间近乎翻倍！目前，两组均未到达中位总生存期（OS），6个月时，信迪利单抗联合化疗组的总生存率为89.6%，而单纯化疗组的总生存率为80.4%。 更值得一提的是，联合治疗组（PD-1抑制剂信迪利单抗+化疗）与单纯化疗组比，疾病进展风险显著下降52%（HR=0.482），并且能快速达到肿瘤缓解（至肿瘤缓解时间TTR为 1.5个月 vs. 2.6 个月）。 安全性方面，信迪利单抗组与单纯化疗组发生3~5级的免疫相关不良事件相当，3-5级AE为61.7％和58.8％，3-5级SAE为28.2％和29.8％，以及3-5级irAE为5.6％与6.1％，与既往信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。 通过这项中国人自己的重磅临床试验，我们再次证明了：局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果好。 ——这让所有中国患者都更有底气选择PD-1抑制剂联合化疗作为肺癌治疗一线方案。 而在明确了临床疗效以外，这个临床研究还为我们解决了更多患者治疗的实际意义：治疗费用问题。 目前，免疫治疗的多款药物的治疗费用都比较高昂。此次临床试验中选择的PD-1抑制剂信迪利单抗，早在2019年就被国家医保收录，是国内目前唯一进入医保目录的PD-1抑制剂。 在医保的帮助下，有效率更高+患者经济负担更小，这样的组合才显得更加接地气。 此次ORIENT-11研究得到了阳性的结果，证实了信迪利单抗联合化疗的一线治疗能显著改善患者PFS，使得局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，有望选择一款疗效显著，安全可控，可及性又强的药物，这无疑又是一件值得高兴的喜事。 总体而言，近两年来，PD-1抑制剂联合化疗在肺癌领域不断有新的突破，PD-1联合化疗的协同作用被广泛认可。相信，随着PD-1药物临床应用研究的不断深入，未来会有更多的药物将进入医保，会有更多的癌症患者有药可用。期待该联合疗法的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌适应症能早日获批，使更多患者能早日获益。 参考文献： [1]. https://wclc2020.iaslc.org/wp-content/uploads/2020/08/Abstracts-Virtual-Presidential-Symposium.pdf [2]. Yang Y, […]
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