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靶向/免疫治疗能否成为Ⅲ期非小细胞肺癌生存破局之「钥」?答案是……

作者:半夏|2021年10月25日| 浏览:1348
据既往研究统计,大约22%的肺癌患者被诊断时已经是III期,而Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)是一种异质性极强(T1-T2N2、T3N1-2、T4N0-N3)的疾病,大多数患者已经失去了切除机会。虽然临床医生的治疗目标是治愈,但令人唏嘘的是大多数患者都无法避免复发,长期生存率低是摆在所有临床医生和患者面前的现实问题。
新辅助/辅助治疗应运而生,有研究结果显示:新辅助化疗可使Ⅲ期NSCLC患者总生存(OS)、无复发生存(RFS)和至远处转移的时间绝对生存期改善约5%[1],辅助化疗可使OS和无病生存期(DFS)、5年内绝对生存率改善约5%[2],但为患者创造更好的生存不会“止步于此”。
2021世界肺癌大会(WCLC)上,来自The Huntsman Cancer Institute at the University of Utah的Sonam Puri教授详解了Ⅲ期NSCLC新辅助/辅助治疗手段,医学界肿瘤频道特此整理,以飨读者。
免疫治疗篇
 NADIM研究
NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究,该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗且潜在可手术切除、不携带EGFR或ALK基因突变的IIIA期NSCLC患者。入组患者接受纳武利尤单抗(固定剂量360mg)联合紫杉醇(200mg/m2及卡铂(AUC=5)治疗。接受三周期治疗后,手术在最后一个周期治疗结束后42-49天内进行。接受手术治疗后3-8周,患者接受纳武利尤单抗术后维持治疗,上限为1年。主要研究终点为24个月的无进展生存(PFS)率。
研究结果显示:所有的患者均为R0切除,12个月PFS率为95.7%,18个月PFS率为87%,24个月的PFS率为77.1%,从安全性来看,全组Ⅲ级及以上不良反应发生率为30%[3]
 SAK16/14研究
SAK16/14研究是一项Ⅱ期临床试验,纳入了未经治疗、潜在可切除的IIIA期NSCLC患者,入组患者接受顺铂100 mg/m2+多西他赛85 mg/m2治疗后,再接受固定剂量750mg的度伐利尤单抗治疗,随即接受手术,手术后接受为期一年的度伐利尤单抗辅助治疗。研究结果显示:一年无事件生存率(EFS)为73%,88%的患者发生Ⅲ级及以上不良反应[4]
 阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案
该开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究纳入了年龄≥18岁、IB-IIIA期可切除的NSCLC、ECOG评分为0-1的患者。入组患者在第1天接受静脉注射阿替利珠单抗(1200 mg)和卡铂(AUC 5;5 mg/mL/min),第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇(100 mg/m2进行新辅助治疗,每21天为1个周期。
研究结果显示:29例(97%)患者进行手术,26例(87%)患者成功进行R0切除术。57%(17/30)患者达到主要病理学缓解(MPR),33%(10/20)的患者实现病理完全缓解(pCR)[5]
除此之外,CheckMate-816、IMpower010等研究也对免疫治疗在新辅助/辅助治疗中的价值进行了不断探索。与此同时,随着研究者对肺癌分子分型的不断探索和认知,循环肿瘤DNA(ctDNA)等生物标志物也被应用于试验作为选择个体化治疗的标准。
靶向治疗篇

 

 ADAURA研究
ADAURA研究是一项国际多中心的双盲、随机对照III期临床研究,旨在评估奥希替尼作为辅助治疗在IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者中的疗效和安全性。
结果显示,在II-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者中,对比安慰剂组,奥希替尼组的DFS显著延长,疾病复发或死亡风险降低了83%(未达到 vs. 19.6个月,HR=0.17,P<0.001)。在所有人群[IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)]中也发现了类似的DFS获益,疾病复发或死亡的风险降低了80%(未达到 vs. 27.5个月,HR=0.20,P<0.001)[6]

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图1.II-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者DFS

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图2.整体人群DFS
目前,美国食品药品监督管理局(FDA)、欧盟以及中国国家药品监督管理局(NMPA)都批准了奥希替尼作为具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗的适应证,在完整手术切除后的EGFR阳性NSCLC患者的辅助治疗建立了一个新的标准。
 NeoADAURA研究
奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后,进行手术切除。研究结果显示:截至目前13例早期EGFR突变的NSCLC患者MPR率为14%,病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解(PR),而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期。
 CTONG 1103研究
CTONG1103是一项全国多中心随机对照研究,对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入72例既往未接受过治疗的IIIA-N2期、通过纵膈镜检查/EBUS/PET-CT确认的N2期、EGFR突变阳性、ECOG 0-1、≥18岁、EGFR突变的NSCLC患者。患者按照1:1随机分组接受厄洛替尼或GC(吉西他滨+顺铂)治疗。主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括病理淋巴结降期率、pCR、无进展生存期PFS、3年和5年OS率、安全性、耐受性。
研究结果显示:整体人群中,与GC组相比,厄洛替尼显著延长患者PFS,厄洛替尼 vs. GC组的PFS分别为21.5个月(95%CI 16.6-26.4)vs. 11.4个月(95%CI 7.1-15.7;HR=0.36;P<0.001)。但两组间的OS无显著差异,厄洛替尼 vs. GC组的OS分别为42.2个月(95%CI 29.8-54.6)vs. 36.9个月(95%CI 25.6-48.1;HR=0.83;P=0.513),且该试验未达到主要终点ORR[8]
Sonam Puri教授表示,这些新型的治疗手段为潜在可切除的Ⅲ期NSCLC患者全新治疗策略铺平了道路,未来的治疗模式是传统放化疗与新型免疫、靶向药物的结合,是根据肿瘤基因分型、PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等生物标志物的进一步分层、个体化治疗。
未来治疗方向包括:获得快速围手术期肿瘤组织分子检测;对于pCR或MPR的评估,需要标准化病理学评估和标本处理等过程;开发和标准化用于识别高危患者的生物生物标志物;优化围手术期新型疗法的治疗持续时间;及时识别围手术期新型疗法的治疗相关不良事件,避免手术延迟;在获得监管批准后获得新疗法。

 

参考文献:
[1]Pignon et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3552-9.
[2]NSCLC Meta analysis Colaborative Group.The Lancet 2014.383(9928);P1561-1571
[3]Provencio et al.ASCO 2018 abstract 8521,Provencio et al.Lancet Oncology 2020
[4]Rothschild et al.ASCO 2020,Rothschild et al JCO 2021
[5]Shu et al.Lancet oncology 2020
[6]Yi-Long Wu et al.Osimertinib as adjuvant therapy in patients(pts)with stage IB–IIIA EGFR mutation positive(EGFRm)NSCLC after complete tumor resection,NEJM 2020.
[7]Zhong W,et al.JCO 2019

 

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