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EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

|2022年05月05日| 浏览:1561

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病,且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来,随著分子组织检测技术的不断进步,虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而,一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说,对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。

TKI常见的耐药机制有很多,比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路,以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换,都是潜在的耐药机制 。

免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择,化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明,帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是,免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限,尤其是患有EGFR和KRAS双突变,究竟患者更适合靶向治疗还是化疗,目前还存在争议。今天,我们在本案例中,小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者,且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。

病例情况

2019年10月,一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌,肿瘤分期为IVA(cT3N2M1b)。进行了基于下一代测序的基因组检测,结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时,TMB评价为12.7 muts/Mb,认为TMB高,PD-L1的表达也评价为阳性(22C3 TPS:阳性,50%;28-8 TPS:阳性,80%) . 根据EGFR L858R突变,吉非替尼联合培美曲塞使用4个月,但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日,考虑TMB和PD-L1表达水平,给予贝伐珠单抗(400mg)、卡瑞利珠单抗(200mg)、培美曲塞(0.8mg)联合治疗。

治疗2个月后,入院时发现的肾上腺结节消失,肿瘤直径缩小至56mm×25mm(图1)。疗程4个月,肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm,疗效评价为部分缓解(PR)。

化疗6个周期后,贝伐单抗(400mg)和卡瑞利珠单抗(200mg)联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移(图1)。我们尝试继续贝伐单抗(400 mg)、卡瑞利珠单抗(200 mg)和培美曲塞(0.8 mg)的联合治疗,有趣的是,我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止,该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月(最后一次随访时间为2021年8月)。

图片

(图1)

讨论

在既往研究表明,EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的,然而,KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应,但在治疗过程中治疗效率很低,无病生存期(DFS)也很短。考虑到EGFR L858R突变,尝试给予吉非替尼联合化疗,但患者对吉非替尼不敏感,这可能是KRAS突变的原因。有研究表明,不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时,具有EGFR敏感突变的患者预后较差,而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。

在这项研究中,患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变,还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达(≥50%)。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例,但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速,治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗,并持续获益 4 个月。一般EGFR突变肺腺癌患者的TMB普遍较低,可能与肺腺癌的微环境有关,导致免疫治疗预后不良。低 TMB 代表缺乏杀伤性 T 细胞。当优势肿瘤细胞被抑制而其他非优势肿瘤细胞富集时,可能会增加TMB,促进杀伤性T细胞浸润,从而增加免疫治疗的机会。化疗可能在这个过程中发挥关键作用。迄今为止,EGFR和KRAS突变的NSCLC患者的治疗仍在探索中。EGFR和KRAS突变的 NSCLC 患者在接受 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼的靶向治疗后获得部分缓解,但显示疾病进展少于 20 个月 。相比之下在本病例报告中,化疗可能在治疗过程中发挥了关键作用,表现为停止化疗和发生转移,恢复3种药物联合治疗后,转移灶和原发灶有效反应。可能的机制如下:首先,化疗可以杀死肿瘤细胞,引起无菌性炎症,改变肿瘤微环境,可能促进杀伤性T细胞浸润;第二,化疗有机会杀死免疫抑制细胞,使免疫细胞更好地发挥杀伤肿瘤细胞的作用;第三,化疗可以杀死肿瘤细胞,释放大量免疫抗原,促进免疫系统的抗肿瘤免疫,但具体机制仍有待进一步研究。

总之,患者通过免疫疗法+抗血管抑制剂+化学疗法的联合治疗,可以持续受益 17 个月!这表明基于下一代测序的基因组改变检测是必要的,并且可以尝试对具有EGFR和KRAS的晚期 NSCLC 患者进行免疫治疗突变,联合化疗可以有效提高免疫治疗的效率!

参考资料:

Yang R, Wang D, Li X, Mao K, Wang J, Li P, Shi X, Zhang S, Wang Y. An advanced non-small cell lung cancer patient with EGFR and KRAS mutations, and PD-L1 positive, benefited from immunotherapy: a case report. Ann Transl Med. 2022 Mar;10(6):381. doi: 10.21037/atm-22-403. PMID: 35433927; PMCID: PMC9011273.

 


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