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肺癌靶向治疗七年,给我们什么启示?

作者:小D|2018年08月08日| 浏览:702

“治愈”癌症是我们追求的目标,虽然看似遥不可及。

每一次新药上市,神药刷屏,都是以各种曲线的形式展示出“延长”了几个月、一年。但这是神药吗?这也不是“治愈”啊。抗癌的路看似还是那么漫长。

有一种策略是,如何将那些平均有效时间只有一年的靶向药物,用到两年、三年,然后过一段时间再重复启用,还有效果?这在医学上叫Re-challenge,以此往复、循环,将癌症达到像高血压和糖尿病那样的控制。

下面给大家编译一个阿法替尼反复使用的案例故事,一起看看给我们的启示。

 

 

 

 

2010年9月,一名65岁的不吸烟女性因咳嗽和血痰而就医,患者之前患有糖尿病但身体状况良好。

 

 

2011年1月,患者接受影像学PET-CT检查发现肺部左下叶肿瘤,病灶大小4.9×3.9厘米,最大的摄取值为8.4。比较糟糕的是多发性双侧肺转移,多发性双侧纵膈和右上锁骨淋巴结肿大,脊柱骨转移。这种情况下就失去了手术治疗的机会。经过支气管活检组织样本鉴定为低分化腺癌,基因检测为EGFR基因的19外显子缺失突变。

 

 

2011年1月,患者入组了LUX-lung3研究,开始每日接受40毫克的EGFR靶点二代靶向药物阿法替尼(2992),每8周进行一次CT扫描,病灶显示缩小,患者对阿法替尼的治疗产生部分应答。在使用阿法替尼的过程中,患者仅有痤疮样皮疹,没有其他不良事件,从开始使用阿法替尼到病情进展的时间为2.06年。

 

 

2013年3月,因为CT影像学显示病情进展,患者停止使用阿法替尼。于2013年4月开始了4个周期的化疗,2013年6月的检查显示病情稳定。于是在2013年的7月接受了单药培美曲塞的维持治疗,治疗了8个周期,肿瘤标志物癌胚抗原CEA开始升高至15.3,CT显示原发性病灶出现进展,并出现疑似脑转移。

 

这个阶段的化疗有一定效果,从开始治疗到病情进展的时间是10.02个月。但是患者受益可能远不止这些。

 

患者在化疗出现进展后,使用吉非替尼(易瑞沙)一个月。2014年7月阿法替尼获批上市后(注意是国外的药物上市时间),又开始从吉非替尼换到了阿法替尼,再次使用阿法替尼之后显示有效,之前耐药的阿法替尼重新复敏有效。尽管最开始有3级的腹泻,但是2周以后就已经可以耐受,不再需要减少阿法替尼的剂量。

 

 

2015年初的一次CT扫描显示左侧下叶原发肿瘤病灶增大,并出现了两个新的转移病灶,即阿法替尼重新使用6个月后出现局部耐药,但是患者对局部病灶进行了姑息性放疗,同时维持阿法替尼治疗。

 

后续的CT显示放射治疗奇效,肺部原发病灶缩小,但是脑部出现两个微小的转移灶,患者于2015年10月接受了伽马刀治疗,脑部转移灶消失。阿法替尼再次复敏使用了15个月之久。

 

 

2015年11月,患者开始使用PD-1的K药,也就是派姆单抗。然而出现了进行性的胸壁疼痛,主要原因是左下肺叶肿瘤压迫肋间神经,还有颈部和左肩部疼痛的症状。因为病情进展而停止使用PD-1。血液检测显示EGFR基因的T790M突变,之前的19外显子缺失突变依旧存在。

 

2016年1月开始使用EGFR的第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291),在等待奥希替尼获批的过程中短暂使用了厄洛替尼(特罗凯),2个月之后在部分骨病灶接受了姑息性放射治疗。

 

2016年3月开始使用奥希替尼和地诺单抗,地诺单抗用于缓解骨转移病灶,治疗效果很明显,开始出现了肿瘤标志物CEA的下降,CEA从93下降至33。所有不良症状消失了,2017年初的影像学检查显示,患者对治疗是部分应答的,即肿瘤病灶比最开始用药前缩小很大。

 

即奥希替尼和地诺单抗搭配使用了1年之后,情况仍然比较良好。当然到这里我们所有人都会想如果再耐药后怎么办?这个时候是不是间隔化疗的最佳时机呢?这个确实是值得深思的。

 

 

这个案例故事讲述完了,与大家一起来分析一下,这个案例可以给我们什么启示。

 

第二代靶向药物阿法替尼虽然副作用看起来大一些,但似乎是比第一代靶向药物的获益时间更长,这也让患者有了更多的机会。也就是初次诊断病情之后,也许阿法替尼是一个考虑,这个案例显示阿法替尼治疗EGFR的19缺失突变是有效的。

 

★ 最关键的是,第一次使用阿法替尼耐药之后,经过10个月的化疗,患者不只是从化疗中获益,再次使用阿法替尼后复敏有效,又一次争取了15个月的机会。

 

当然需要记住的是,患者在化疗的时候是没有吃阿法替尼的,很多病友害怕不给力,恨不得将所有药物都用上,其实就跟农村种地歇地一样,如果一直用就不可能还会复敏,而且即便是用上所有的靶向药物,也会逼迫出最棘手的耐药癌细胞。而且同时使用阿法替尼和化疗,患者不一定能耐受。

 

★ 患者为何转向使用PD-1的K药,这一点让人不解。目前有数据表明PD-1对于EGFR或ALK突变的患者治疗有效率并不高。为何这个患者不重复之前的成功,停止阿法替尼,尝试几个疗程的化疗,再次使用阿法替尼呢?

 

当然也许不一定会管用,如果出现了T790M突变,阿法替尼可能控制不住的,这个时候其实是需要一个基因检测的。

 

目前,患者使用奥希替尼有效率仍很好,使用一年多了,后续该怎么办?

 

其实我们知道靶向是会耐药的,只是不知道它什么时候来。如果停止奥希替尼而间隔化疗,如果奥希替尼无效怎么办?有一个研究是,在奥希替尼仍然有效果,能够对全身病灶可以控制的情况下,不停止靶向药物,而联合使用化疗,这样既可以清楚耐药的癌细胞,还避免了奥希替尼再用无效的风险。(这里请注意是靶向仍然有效果的情况下靶向和化疗联合,如果是靶向药物耐药了,化疗时就该停掉了。)

 

★ 同样的病情,有病友一两年就将所有的靶向药物都用上了,而且患者因为联合多种药物,而意志消沉,身体耐受不好。我们可以从上面这个案例故事反思很多。

 

参考文献:

Victor H.F. Lee,et al., Case sharing of a patient re-challenged with afatinib for EGFR-mutated advanced non–small cell lung cancer,Asia-Pac J Clin Oncol. 2018;14:4–6.

 

本文来源:癌度

 

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