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2019肺癌九大基因靶向进展及耐药处理,再添多个新药新方案

作者:小D|2019年04月26日| 浏览:751

靶向治疗是医疗带给肺癌患者一大福音,有着高效低毒的优点。近几年,肺癌靶向治疗发展神速,已经提升至九大靶点的研究。近期刚落幕的AACR及ELCC会议也报出了众多靶向新进展。本文汇总肺癌九大基因靶向治疗及临床用药序贯选择,供初治及耐药的患者参考。

 

 

1

EGFR突变

 

EGFR突变又分为敏感突变及罕见突变,敏感突变包括19DEL及21-L858R,发生率在85-90%左右。其余为罕见突变(包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等)。目前已经上市的EGFR靶向药(TKI)较多,已经有三代,其中一代TKI主要针对敏感突变;二代药为泛EGFR多靶抑制剂;三代用途广,可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。

 

1. 一线治疗:多种TKI可选,联合治疗带来新突破

EGFR初治患者可选方案众多,包括TKI单药或TKI联合方案。

 

① 一二三代TKI:

经典1代TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼在一线的使用时间悠久、价格也较便宜,是目前国内患者经常作为惯例首选的方案。近几年,相继出现了更高效的二代(阿法和达克替尼)及三代TKI奥希替尼,一线治疗效果碾压1代TKI,特别是奥希替尼一线的PFS达到了18.9个月之长,列为NCCN指南的一线优选方案。后代新兴的TKI正逐渐取代传统1代TKI的地位,有条件的患者也应该尽早用三代药,一方面是为了取得更多获益,另一方面是一二代序贯三代的用法其实在真实世界的可行比例不到25%,勿错失良机,特别是脑转患者更该直接用奥希替尼。

 

② TKI联合治疗:

这是目前为了提升疗效而展开的研发趋势,已获得阳性结果的III期试验有1代联合贝伐单抗或化疗。联合治疗疗效明显优于单药,但是无可避免不良反应显著增加及经济负担加重的问题,因此是否一线直接使用联合治疗,仍需多因素综合判断,谨慎选择,况且目前联合治疗后的耐药机制研究也比较少,耐药后如何有效处理也是疑点。

 

③ 罕见突变:

对于EGFR罕见突变,可以选择奥希替尼(ORR50%)或阿法替尼(ORR75%)治疗。

 

波奇替尼一项Ⅱ期研究中,招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者,最终ORR达到64%。

 

TAK-788在18例EGFR 20ins患者中有1例达到CR,6达到PR(3例待确认),6例SD,ORR为39%,DCR为94%,4名已确认有效的患者中位DoR超过222天,其中3名仍在临床组中。

 

上表为EGFR突变不同一线治疗方案(单药及联合)的3期研究疗效

 

除了以上上市的药,EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药,比如二代波奇替尼对20ins疗效佳,三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。

 

2. 二线及以后治疗:不同的一线用药引导不同的后线治疗,可选方案虽多,化疗地位仍不容小觑

 

① TKI联合局部治疗:

一线治疗后出现缓慢进展(转移灶<3/5的孤立性进展),NCCN指南推荐可以继续用TKI,配合上局部放疗;对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。

 

② 1代TKI耐药后可进行基因检测,若出现T790M突变,首选三代TKI奥希替尼,中位PFS可以达到10.1个月(化疗只有4.4个月)。

 

③ 耐药后出现MET扩增,可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在AACR会上公布。

 

该1b期试验分为两个队列:1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增;三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR(客观有效率)为52%,DCR(疾病控制率)达到87%。DOR(反应持续时间)为7.1个月。

 

 

队列二ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药,或是三代耐药,DCR都能稳定在69%以上。

 

另一项研究显示,吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%,DCR为73%。此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。

 

④ 无论是一线或二线使用奥希替尼,耐药后建议做基因检测,以查明耐药性突变类型。C797S单突变(见于奥希替尼一线用),可用一代TKI;C797S顺式突变,可用布加替尼+西妥昔单抗;C797S反式突变,可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变(如BRAF、HER2、RET等),可以用奥希替尼联合相应靶向药。

 

 

⑤ 转归化疗:

对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者,还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者,PD1治疗并不做推荐,传统化疗仍有一定的治疗地位。而且,化疗一段时间后,耐药细胞群被杀灭,也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。

 

⑥ TKI再挑战:

在TKI耐药后,穿插化疗或其他方案后,可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法,吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外,多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI(从1代-3代),并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。

 

 

⑦ 新靶点新药:多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。

 

EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。

 

吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。

 

厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。

 

奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

 

EGFR新药较多,治疗可选方案也很多,每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同,临床上尚无最佳的推荐路线,仍需逐步琢磨。对于EGFR突变患者,总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进,并灵活的结合自身情况,选择最佳的用药方案。

 

2

ALK重排/融合

 

1. ALK-TKI介绍

第一代TKI:

克唑替尼(Crizotinib)为经典的一代ALK抑制剂,2013年CFDA获批上市,作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE 1014研究证实,克唑替尼一线治疗的中位PFS优于化疗(10.9m vs 7.0m),ORR显著提高(74% vs 45%)。

 

第二代TKI:

2019年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L一线研究数据更新。结果显示,布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼,为未达到vs9.8个月,1年PFS率也更高(67% vs 43%)。中位DOR(反应持续时间)为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面,对于有可测量脑转移灶患者,布加替尼ORR完胜克唑替尼(78% vs 29%),并且有11%达到了CR,而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优,为67% vs 17%,CR率为37% vs 4%。

 

 

颅内PFS,布加替尼显著延长,为未达到vs5.6m。布加替尼不仅对脑转有效,对脑转还具有一定的预防作用:在初治患者中,布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低(4% vs 15.5%,12% vs 22.6%)。

 

阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼已被FDA批准用于一线及克唑替尼耐药后的二线治疗。基于ALEX研究的艾乐替尼一线治疗中位PFS达到25个月,获得NCCN指南优先推荐用于一线治疗。其中在二线用药时,布加替尼的数据最佳。

 

 

在脑转移控制上,阿来替尼的疗效最佳。

 

第三代TKI:2017年10月17日,在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib(劳拉替尼)的Ⅱ期临床试验完整数据(见下表)。表中可见,劳拉替尼不仅对ALK突变有很好的疗效,颅内ORR也非常可观。

 

 

2. 一线方案:指南推荐阿来替尼作为首选,获益最大

 

一线直接用二代艾乐替尼,序贯三代劳拉替尼,PFS最长(达到31.2个月),并且还没算上劳拉耐药后化疗的PFS。

 

 

3.二线及以后方案:勤找耐药机制,灵活切换靶向药;布加、劳拉替尼可以保底

 

值得注意的是,所有ALK靶向药对不同位点有各自的抑制能力,在一线ALK-TKI耐药后,可以积极做基因检测,如果发现敏感位点突变就可用相应的另一种靶药,理论上还有机会再用上同一代TKI或用回上一代TKI,无线序贯,将获益最大化,比如2016年AliceT.Shaw报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药(ALK C1156/L1198F)。当然,无对应突变只能用下一代TKI,而劳拉替尼可作为各代TKI耐药后的保底治疗,其后线治疗的ORR仍可保持在33%以上,且入脑强。下表为ALK+患者的序贯用药路线参考。

 

 

另外,2019年ELCC会上报道了布加替尼在后线使用的疗效,发现了布加替尼也可作为后线挽救治疗。对于既往使用过1代、2代,甚至劳拉替尼的患者,耐药后再尝试布加替尼,仍然可以取得满意的持续用药时间。布加替尼潜力可期。

 

 

3

ROS1突变

 

1. ROS1靶向药

 

ROS1易位或重排发生在约1%至2%的NSCLC患者中,并且通常仅在具有非鳞且从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者中发生。目前,只有克唑替尼crizotinib被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者,其他治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼(ceritinib)、布加替尼(brigatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、Entrectinib、洛普替尼(repotrectinib)以及DS-6051b。

 

 

另外,还有DS-6051b这个新药,初治ORR为62.5%,用于克唑耐药后治疗ORR为30%。

 

① 克唑替尼:

试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者,大部分患者为经治,共分析了53例患者。

 

中位OS达到了51.4个月,4年OS率为51%,这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上,堪称肺癌一大突破。另外,ORR为71.7%,DCR更是高达90.6%!中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。

 

 

② 色瑞替尼:

2017年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据,该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是,对于有脑转移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率达到63%。

 

③ 劳拉替尼:

2018 WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者,接受劳拉替尼治疗后,ORR为61.5%,1例患者CR,7例患者PR,中位PFS为21个月。

 

④ Entrectinib (RXDX-101):

2019ELCC会上报道了恩曲替尼疗效。共分析了ALKA-372-001,STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者,一共53例患者。

 

结果显示,恩曲替尼的ORR达到了77.4%,其中有3例达到了CR,展现了强效靶向药的硬实力。另外,中位PFS达到了19个月,DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月!

 

 

恩曲替尼的颅内ORR为55%,CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来,ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。

 

⑤ 卡博替尼:

卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点,且在克唑替尼耐药后,即ROS1发生继发耐药突变的情况下,如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变,位于ATP结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

 

2. 克唑替尼耐药处理

 

克唑替尼治疗ROS1融合,作为靶向药,不可避免的出现耐药,处理方法如下:

 

4

BRAF基因突变

 

NSCLC的BRAF突变率为1%-3%,其中50%为BRAF V600E突变,大部分为腺癌,多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案,国内CDE已受理申请,近期上市。可选药物有三种:vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图,双药联合的疗效最佳,PFS可达到10个月以上。

 

 

5

NTRK融合

 

NTRK基因为NSCLC新关注的驱动因素,该基因变异包括NTRK突变及NTRK融合,NTRK融合才是备受重视的致癌改变,可见于各癌种,以下药物都是针对融合而言。NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐,与常规的八大基因齐驱并驾,该基因的靶向药拉罗替尼(Larotrectinib)也加入指南治疗推荐。

 

虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%,但一旦发现该融合突变,根据近期不断报道的靶向药有效率较高,可以积极TKI治疗。

 

 

最新肺癌数据:TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR达到71%,其中一例达到CR(完全缓解)。中位起效时间为1.8个月,中位DOR(反应持续时间)未达到,范围是7.4-17.6个月。

 

 

对于颅内ORR,目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移,经过拉罗替尼治疗后,该患者的颅内病灶减小了95%,几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。

 

二代NTRK靶向药:大会公布了新一代TRK抑制剂LOXO-195在早期临床试验中的结果。LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者,其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明,整体ORR 34%(10/29),其中有TRK突变的20例患者中ORR 45%(9/20)。

 

6

MET基因异常

 

共有三种异常形式,包括:

 

1. MET基因14外显子跳跃缺失:多发于NSCLC,肺肉瘤样(发生率22%)及腺癌(发生率3-4%)多见;

 

2. MET扩增:为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变(即EGFR靶药进展的原因,有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增),在初治肺腺癌发生率为1%;

 

3. MET蛋白过表达:在肺腺癌中发生率高达65%,为其他基因激活后的二次事件。

 

目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增,均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同,又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种,其中III型TKI未用于肿瘤试验。

 

 

① 沃利替尼:

今年AACR上,陆舜教授主持了国产TKI沃利替尼(savolitinib)单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌(PSC)及其他种类的晚期NSCLC患者,41.5%的患者为初治,19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估,ORR为54.8%,DCR达到了93.5%之高,控制率极强。中位PFS还未成熟。

 

② 克唑替尼:

2016ASCO大会报告了RROFILE 1001研究结果,在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中,克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性,总体有效率为44%,50%呈现疾病稳定,疾病控制率100%!

 

③ 卡博替尼:

卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中,卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,疾病控制率为DCR67.6%。

 

④ Capmatinib:

2016年ASCO大会上吴一龙教授报导了NCT01610336试验的 I 期临床结果,采用Capmatinib 400mg bid联合吉非替尼 250mg qd治疗EGFR突变的cMET+的NSCLC患者,有效率ORR为31%,疾病控制率DCR为81%。

 

⑤ Tepotinib:

2018ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。并且其临床设计也非常前卫。在组织检测的同时,设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组,26个患者有11个应答,ORR为42.3%。液体活检组,16个患者中,9个应答,ORR 达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%,在这28名患者中,12名应答,应答率为42.9%。

 

⑥ Onartuzumab:

由基因泰克(Roche子公司)研发,于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明,MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后,OS为12.6个月,PFS为2.9个月。

 

⑦ Rilotumumab:

一项研究,45名其他治疗失败的晚期肺癌患者,2人有EGFR突变,33人明确是EGFR野生型,8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗,疾病控制率为60%,中位生存期为6.6个月:其中EGFR野生型的患者,疾病控制率也有60.6%,中位生存期为7.0个月。

 

7

HER2基因突变

 

HER2(ERBB2)突变是肺癌的常见驱动突变基因之一,在2%的肺癌中可以检测出,以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有:T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中,对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

 

 

① 阿法替尼及曲妥珠单抗:

2013年JCO的一项混合型临床试验,在试验中,针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗(DCR 93%)及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。

 

② T-DM1:

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌,在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选,但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增(IHC 3+)或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中,有效率ORR为44%,PFS为4个月。

 

③ 波奇替尼:

波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者,有效率可达到73%。

 

④ 今年ELCC大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据,包括泛HER2抑制剂达克替尼(dacomitinib),以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%,中位PFS为4个月。

 

 

8

RET基因突变

 

约1%-2%的NSCLC患者发生RET基因融合,其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%,在非吸烟者和腺癌患者中更常见。此外RET也是EGFR-TKI耐药的机制之一。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。

 

 

① 凡德他尼:

在日本进行的一项多中心的2期临床试验(LURET),纳入符合条件的17例RET融合的患者,31%为CCDC6-RET阳性,53%为KIF5B-RET融合,16%未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300 mg(每天一次)。客观缓解率ORR为53%。

 

② 卡博替尼:

治疗RET融合ORR为38%

 

③ 仑伐替尼:

2016年ESMO年会公布了仑伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据,招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗,4名患者的肿瘤缩小,有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展,控制率76%。

 

④ LOXO-292:

2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下,显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,LOXO-292可以实现81%的客观应答(肿瘤缩小30%以上),对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,ORR为82%。

 

⑤ BLU-667:

2018AACR公布的数据显示,19例之前接受过不同方案治疗的RET基因融合患者接受BLU-667治疗,中位治疗时间3.9个月(0.4~11.4个月),有14例患者的临床数据可评价,其中完全缓解0例,部分缓解7例,疾病稳定5例,疾病进展2例,ORR为50%。

 

⑥ RXDX-105:

是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂,2017ESMO大会报导了一项试验, 13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%,而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见,RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

 

9

KRAS突变

 

众多研究显示,KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向,各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上,如MEK,CDK4/6以及免疫治疗。

 

1. 曲美替尼(Trametinib):

二期临床试验(NCT01362296)共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC,按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组(口服2mg每天一次)或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异(ORR:12% Vs 12%,PFS:12周 Vs 11周),曲美替尼组的中位总生存期为8个月,多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

 

2. Abemaciclib:

研究发现,KRAS基因和细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)有合成致死效应,所以携载有针对CDK4siRNA的混合胶束颗粒对小鼠进行治疗,显示有显著抑制肿瘤生长的效果。

 

3. 阿法替尼:

近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化,有潜在治疗价值。

 

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