厄洛替尼与化疗联合治疗的OS获益最大

自第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药厄洛替尼上市以来，其在全球肺癌治疗中得到了广泛应用。中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南 （2018版）也将其列为EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗推荐。

作为厄洛替尼经典研究之一，纳入中国人群的ENSURE研究一直是肿瘤医生高度关注的。该Ⅲ期研究结果显示，一线应用厄洛替尼的患者较应用吉西他滨/顺铂（GP）者的无进展生存期（PFS）延长了5.5个月（11.0个月vs 5.5个月，HR=0.34）^[1]。

 

在第16届世界肺癌大会上，中国肺癌专家、广东省人民医院吴一龙教授团队开展的ENSURE扩展研究探讨了另一问题：一线厄洛替尼或GP治疗进展之后，后续交叉治疗对患者的临床获益如何？初步结果显示：一线接受厄洛替尼治疗在疾病进展后使用GP治疗的患者中位PFS（26.3个月 vs. 23.4个月，HR=1.26）及中位至治疗失败时间（TTF）（29.4个月 vs. 24.7个月，HR=0.74）均长于一线GP治疗进展后再二线厄洛替尼治疗组，但无统计学差异。

经过更长时间随访，交叉治疗患者的疾病总生存（OS）数据如何？哪种联用/序贯方式对患者的最终获益最大？临床实践中，医生该如何做出序贯决策？ENSURE Ⅳ期扩展研究于近日发表于《Lung Cancer》杂志^[2]，并解答了这一问题。

 

ENSURE扩展研究要点提示：

● 无论患者采用哪种序贯治疗方式（一线厄洛替尼交叉到二线化疗，还是一线化疗交叉到二线厄洛替尼），平均OS均优于无序贯治疗的患者（51.6个月 vs.23个月，HR=0.32）；

● 用药6-8周后循环游离DNA（cfDNA）未检测出EGFR突变状态的患者有更大生存获益。

 

1

研究方法及患者基线特征

 

EUSURE研究方法的细节为大家熟知，这项Ⅳ期交叉扩展子研究共纳入45例无论哪种一线治疗均发生疾病进展的患者。其中24例为一线厄洛替尼治疗进展后接受GP治疗，另一组一线GP治疗进展后转而行厄洛替尼治疗的患者有21例（图1）。

 

图1. ENSURE扩展研究方法

 

一线厄洛替尼二线GP组和一线GP二线厄洛替尼组纳入患者的比例相似[27.6%（24/87）和23.9%（21/88）]，两组人群基线特征分布均衡（见表1）；二线治疗中，接受化疗的患者的中位治疗时间为88.5天（81-112天），接受厄洛替尼治疗的为361天（280-429天）。

 

表1.两组人群基线特征

 

2

无论序贯方式如何

均显著提升OS获益

 

研究显示，接受交叉治疗的45例患者的中位OS是51.6个月（95% CI 41.7-61.4），没有进行交叉治疗患者的中位OS为23个月（95% CI 20.8-25.2）（图2）。可见，无论患者采用哪种序贯治疗方式，OS都是优于无序贯治疗的患者。一线GP二线厄洛替尼组和一线厄洛替尼二线GP组患者的OS相似（29.0个月 vs. 27.5个月，HR=0.98）。

 

图2.接受交叉和未接受交叉治疗患者的OS

 

3

不管用于哪一阶段

厄洛替尼疗效均优于化疗

 

一线厄洛替尼二线GP组的中位PFS1（从随机进入ENSURE研究到一线治疗疾病进展）和中位PFS2（从一线疾病进展到二线治疗疾病进展）分别是16.8个月和8.3个月，而一线GP二线厄洛替尼组的PFS1和PFS2则分别为5.7个月和18个月（见表2）。说明厄洛替尼一、二线治疗疗效均优于化疗。

 

表2.厄洛替尼一二线治疗后PFS1与PFS2

 

4

EGFR突变状态阴性患者

通过序贯/联合治疗获益更大

 

175例患者中，研究者收集了68%（115/169）患者的血浆样本，检测其EGFR基因19外显子缺失和21 L858R外显子突变阳性率。

 

一线厄洛替尼治疗的患者血浆中未检测出EGFR突变状态者可获得更长的中位PFS（16.8个月vs.11.3个月）；一线接受化疗的患者血浆中未检测出EGFR突变状态者的中位PFS也比基因检测阳性者长（7.2个月 vs.5.6个月）（图3）。

 

图3.两组患者血浆EGFR状态与PFS的关系

 

不论序贯方式如何，cfDNA无法检测EGFR突变状态的患者OS均显著更长（图4）。

 

图4. 两组患者血浆EGFR状态与OS的关系

 

5

序贯使用安全性良好

 

研究期间没有导致治疗中断或死亡的不良事件，也没有药物相关严重不良事件。二线化疗最常见的不良反应为恶心（28.6%），二线厄洛替尼治疗最常见的不良反应为皮疹（33.3%）。

 

吴一龙教授说：

这项中国上市注册研究的长期随访结果，也颇有亮点。第一，非常清楚的，有突变患者首次耐药后坚持交叉治疗的，半数以上患者生存已接近5年；第二，如果服药后2个月左右时间血液里面检测不到突变的，长期生存机会更大；第三，二线使用厄洛替尼的有效率66.7%，略低于历史一线使用的有效率，突变患者还是一线使用厄洛替尼好。

参考文献

[1]Y.L. WU, C. ZHOU, C.K. LIAM, et al. First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer:analyses from the phase III, randomized, open-label,ENSURE study[J], Ann. Oncol. 26(9) (2015) 1883–1889.

[2]Y.L. WU, C. ZHOU, SHUN LU, et al. Erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in Chinese patients with EGFR mutation-positive advancednon-small-cell lung cancer: Crossover extension and post-hoc analysis of the ENSURE study[J],Lung Cancer.130(2019):18-24.