肺癌再来四连击！各家新药发力，携手打开新治疗局面！

目前，免疫治疗改变了晚期NSCLC（非小细胞肺癌）一线治疗格局，取代了之前化疗的地位，成为NSCLC治疗的一线优选。免疫治疗主要以免疫药物联合方案为主，比如联合化疗、抗血管药等等。近期有不少新的阳性结果公布。

近期，百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗注射液联合化疗药物用于一线治疗非鳞NSCLC级鳞状NSCLC患者的两项3期临床试验都达到了主要研究终点，即与化疗药物相比，无进展生存期（PFS）取得了统计显著性的提高。

2020年1月13日，礼来制药和信达生物制药共同宣布，信迪利单抗的一项随机、双盲、3期对照临床研究（ORIENT-11）——信迪利单抗注射液联合力比泰(注射用培美曲塞二钠) 和铂类用于EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗期中分析达到主要研究终点。与化疗相比，信迪利单抗联合力比泰（培美曲塞二钠）+铂类用于EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC显著延长了PFS，达到预设的优效性标准。

除了信达和百济神州，恒瑞PD1单抗+化疗的III期研究结果也已经公布了数据（PFS为11.3 vs 8.3个月）。PD1联合化疗，相比化疗或PD1单药，有疗效的提升和获益人群的扩展，是NSCLC一线治疗的国内外标准方案。

双免疫治疗近期火爆，PD1单抗O药（纳武利尤单抗）+CTLA4抑制剂伊匹单抗组合已经获得多个癌种的FDA适应症获批。1月15日，百时美施贵宝官宣美国FDA已经接受O药（欧狄沃）+伊匹单抗联合疗法的sBLA（补充生物制剂上市申请），用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，同时FDA授予该申请优先审评资格。在checkmate227 III期研究中结果显示，在PDL1≥1%（part1a）患者中，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月。

PDL1＜1%人群中（part1b），O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。

在TMB≥10的患者中，O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS（无进展生存期），为7.2 vs 5.5个月，差异显著（P＜0.001）。

双免疫使肺癌无化疗治疗成为可能。

去年WCLC大会上，公布了信迪利单抗联合安罗替尼（国产口服抗血管TKI）作为晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ib期研究数据，与以往治疗方法相比，疗效提升显著。研究结果表明：晚期NSCLC患者的ORR（客观缓解率）到达72.7%, 信迪利单抗联合安罗替尼治疗协同效应强烈！共计16例患者实现部分缓解（PR），6例患者实现疾病稳定（SD），DCR高达100%（84.6%，100%）。至数据截止时间时，6个月的PFS率高达93.8%。

信迪利单抗联合安罗替尼治疗在各亚组中均具有一致的疗效获益。

近日，III期ADAURA试验，一项奥希替尼（3代EGFR-TKI）用于早期肺癌患者的III期研究传来振奋人心的好消息！该研究是全球首个显示EGFR靶向药用于肺癌辅助治疗具有显著统计学意义和临床意义的研究，监管申请递交计划正在进行中。根据III期ADAURA试验，对于肿瘤完全切除的EGFR突变的IB期、II期和IIIA期非小细胞肺癌患者，奥希替尼作为辅助治疗带来压倒性的疗效，根据独立数据监察委员会（IDMC）的建议，该试验将提前揭盲！

这意味着，EGFR突变NSCLC患者，在手术后用上奥希替尼可以延缓疾病复发或转移的时间，通过靶向与手术的配合战完成了早期肺癌患者的预后。

除靶向/PD1等常规治疗，肿瘤疫苗也是未来新方案。新型肿瘤疫苗给患者带来新选择。4月1日，肿瘤疫苗Tedopi在NSCLC的III期临床试验中取得了阳性结果。III期的Atlante-1临床研究结果显示，相比化疗，肿瘤疫苗后线治疗PD1/PDL1耐药患者成功提高了OS（总生存期）率。在Tedopi组的63例患者中，29例患者至少存活12个月，12个月生存率为46%，高于预先规定的25%。观察到的46%的存活率也高于方案中的替代效果假说假设的40%的存活率。在化疗控制组中，36例患者中有13例患者至少存活12个月，相当于12个月生存率为36%。

目前有多个癌症疫苗已经获批或者正处于研发阶段，迎来除了靶向及PD1之外的新疗法。比如FDA批准的首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗。OCDC树突细胞疫苗：治疗卵巢癌的2年生存率达到100%！NEO-PV-01与O药联用，横扫黑色素瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌三癌种。新抗原疫苗NeoVax用于脑瘤，黑色素瘤，肾癌。

近年，PDL1单抗的崛起成功打破了小细胞肺癌（SCLC）一线治疗格局。化疗这30年来稳居王座，PDL1+化疗组合终于取得疗效提升。最新SCLC的NCCN指南上，PDL1单抗+化疗组合被推荐位一线首选方案。目前FDA也已经批准了I药（Durvalumab）+化疗、T药（Atezolizumab）+化疗两种PDL1组合在SCLC的一线使用。

我们来看看夺人耳目的CASPIAN III期研究积极结果。相比于化疗组， Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月（10.3 vs 13个月，P=0.0047），降低了27%的死亡风险（HR=0.73）。2组的1年生存率分别为53.7% vs 39.8%，18个月生存率为33.9% vs 24.7%。Durvalumab+化疗以13个月的生存期突破了SCLC的生存局限！另外，Durvalumab+化疗组的ORR较化疗组高出10.3%（67.9% vs 57.6%）。

19年ESMO ASIA报道了其亚组数据，结果显示，Durvalumab+化疗在亚洲人群中的中位OS竟然达到14.8个月之高！而化疗组只有11.9个月。两组1年生存率为63.7% vs 49.5%，Durvalumab+化疗组高出14.2%。从数据来看，约2/3的亚洲SCLC患者使用Durvalumab+化疗可以活过1年！

参考文献：

1.https://www.globenewswire.com/news-release/2019/07/15/1882432/0/en/Neon-Therapeutics-Personal-Neoantigen-Vaccine-Study-Demonstrates-Prolonged-Progression-Free-Survival-in-Advanced-or-Metastatic-Melanoma-Non-Small-Cell-Lung-and-Bladder-Cancers.html

2. https://ir.neontherapeutics.com/static-files/00252361-f980-41ff-a3f0-a16888063d14

3. 吴思璇 等，PD-1/PD-l1 抑制剂在非小细胞肺癌中临床研究进展，中国癌症杂志，2019，vol22(7)，440-448.

4. Socinski MA, et al.; Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(24):2288-2301.

百济神州公布百泽安（替雷利珠单抗注射液）联合化疗治疗一线非鳞状非小细胞肺癌患者的3期临床试验中期分析达到无进展生存期的主要终点. Retrieved 2020-04-13, from https://prnmedia.prnewswire.com/news-releases/