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EGFR敏感突变伴PDL1高表达肺腺癌病例探讨

作者:小D|2020年12月22日| 浏览:1218

文章来源:药点前沿

病例分享

 

 

患者女,64岁,无吸烟史,2019-02因“胸背部疼痛1年,加重1月”就诊。查体:右侧锁骨上触及肿大质硬淋巴结约两枚,较大者约2*3cm,其余无明显阳性体征。PET-CT示:1.右肺上叶尖段结节,约 2.7cm×2.3cm×3.9cm, SUVmax:10.2;,双肺弥漫多发结节,部分代谢增高,右侧锁骨上/下区淋巴结、胸廓入口处气管右旁、纵隔及双肺门多发肿大淋巴结,代谢增高,多发胸椎及胸骨骨质破坏,代谢增高(T2-4、T6-9);右侧竖脊肌旁代谢增高,上述考虑恶性病变,右肺癌并全身多发转移;2、右肺胸腔积液,心包少量积液。

    肿瘤标志物:CA125 ↑ 330.90  U/mL,CEA ↑ 29.39 ng/mL。

    行右侧锁骨上肿大淋巴结切除活检:(右锁骨上淋巴结)镜下见癌转移,结合免疫组化,考虑肺腺癌转移,Ventana IHC检测结果: ALK D5F3(-)。

NGS检测:EGFR 19外显子L747_P753>S突变,TP53突变,PDL1 50%,TMB 3.23,MSS。

诊断:右肺腺癌(T4N3M1c,IVb期,骨、肺转移,EGFR 19exo L747_P753>S突变,PDL1 50%,TMB 3.23,MSS型 )

予以行椎体转移灶放疗(T3-4、T6-9:PTV 30Gy/10F/2W),培美曲塞+顺铂方案化疗加恩度治疗一周期,放疗一周后疼痛即缓解,2019-03基因检测结果明确后开始口服凯美纳治疗,期间2019-06、2019-10、2019-12复查CT提示肺部病灶疗效评价SD。‍

2020-06常规复查CT发现右侧锁骨上转移淋巴结交前明显增大。其余转移灶无明显变化。考虑患者局部进展,再次行右锁骨上肿大淋巴结穿刺活检,病理:转移性腺癌,结合免疫组化,符合肺来源。再次送检基因检测,结果提示:EGFR 19外显子L747_P753>S突变,20外显子T790M突变。

 因此,完成右侧锁骨上转移淋巴结放疗:PTV52.5Gy/15F/3W。并开始口服奥希替尼治疗。

思考

《思考1》 晚期肺癌EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者一线治疗的选择?

A

EGFR敏感突变型肺腺癌占我国肺癌比例约50%,远高于欧美人群,这类患者一般合并PD-L1低表达及低TMB,但仍有约5%的患者PD-L1呈阳性表达。对EGFR敏感突变伴PDL1高表达的患者,一线治疗应如何选择?目前指南的推荐并没有针对PDL1的表达进行分层,仅说明若PS评分0-1分,可选择TKIs联合化疗或抗血管生成治疗,免疫治疗在其中的作用并未提及。

已有的临床研究显示单纯免疫治疗效果不佳。NCT0287994试验中11例入组患者(其中64%存在EGFR突变,73%存在PDL1表达>50%)接受免疫治疗,只有一例客观缓解(重新分析发现该患者不存在EGFR突变),试验提前中止。AHn等人2016年在JIO发表的荟萃分析显示,免疫联合靶向的ORR可达79%,但最高可有62%的病人会出现3级以上毒副反应(肺毒性、肝毒性、腹泻、发热等)。同时文献荟萃分析显示,EGFR突变NSCLC患者TMB和TIL水平较野生型低,这可能也是免疫治疗疗效不佳的理论基础。因此,对于EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者,使用单纯免疫治疗无法获益,免疫治疗联合TKIs虽然疗效有获益,但毒副反应发生率太高。

B

 

   是否化疗+免疫治疗较单纯TKIs疗效更佳?

从临床实际价值来看,目前TKIs有效率已较为明确,且副反应较小,患者治疗方便,接受程度较高,改行化疗+免疫临床可行性不高。除此之外,A J Schoenfeld等人发现若免疫治疗后3个月内续贯奥希替尼靶向治疗,约24%的患者出现需激素治疗或住院的免疫相关性毒副反应,具体原因尚不明确。且前期因一线免疫治疗临床研究的失败,后续的临床研究多未将EGFR突变患者纳入,没有具体的临床数据可供参考。因此,EGFR突变患者一线行化疗+免疫是否可行,2019年日本肺癌指南给出的答复是目前尚无法确定。但TKIs耐药后的二线及以上方案里,免疫联合化疗已有多项临床研究。所以我们这例患者一线治疗选择的还是TKI治疗。

思考

《思考2》EGFR突变患者一线或二线TKI靶向治疗进展后能否使用免疫治疗?双板滑雪

目前指南推荐再次活检T790M位点突变情况,阳性者推荐升级到三代TKI靶向治疗,如果没有T790M突变则考虑含铂双药化疗±抗血管生成治疗。而对于同时发现PDL1高表达的患者,NCCN指南、CSCO指南则并没有进一步分层。但是日本的多项回顾性分析发现TKI耐药合并T790M阴性的患者可以从PD-1抑制剂中获益。Masuda K等人2019年在WCLC上发表研究显示,EGFRm+的NSCLC患者一线或二线TKI进展后,若TPS≥50%,免疫联合化疗的PFS较PDL1低表达者提高将近4个月,遗憾的是这个研究没有报道OS数据。另外HARATANI K等人2017年在Ann ONCOL上分析了9例TKI治疗进展的NSCLC患者,发现T790M-的患者mPFS较T790M+患者提高一个月。因此2019年日本的肺癌指南加了一条若T790M阴性PD-L1<50%可在化疗的基础上联合PD-1抑制剂,而当PD-L1>50%则可考虑单纯免疫治疗。本例患者再次活检提示T790M位点突变,因此根据指南选择三代TKI奥希替尼靶向治疗。

考虑到东亚人群与欧美人群在肺腺癌中的异质性,日本的指南其实可以带给我们一些启示。和欧美人群肺癌患者EGFR突变比例不到15%的低比例相比,东亚人群突变比例高达50%-60%。免疫治疗时代能否惠及到这一大亚型患者,直接关系我国肺癌患者的总体生存,所以我们不能因为前期相关临床试验没有成功而放弃进一步试验。当然,目前日本的数据不是随机对照临床研究,所以证据级别不高,但仍给我们提供了一些新的思考方向。

令人欣喜的是,越来越多的学者关注到了这一类人群的后续治疗,目前针对这类患者的有两个临床试验值得期待。第一个是KEYNOTE 789研究,这个研究的设计比较贴合我们临床实际情况,针对EGFR敏感突变人群,接受过一二线TKI靶向治疗进展后,培美曲塞+卡铂/顺铂+帕博丽珠单抗四周期治疗后培美曲塞单药联合帕博丽珠单抗维持对比培美曲塞+安慰剂的维持。

另外一项是CheckMate722试验,这个临床试验中针对的患者除了满足EGFR突变阳性之外,同时T790M阴性,且在使用一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗之后疾病进展(PD)。目的在于寻找EGFR突变阳性患者使用免疫治疗药物的获益方案,预期完成时间将在2025年年底。

 

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