免疫治疗彻底改变了晚期癌症无法治愈的历史，但其有效率却不高，只有20%左右，如何预先找出这20%有效的患者就成了一个问题。目前来看最有效的一个指标是肿瘤突变负荷（TMB）。
去年6月，FDA就加速批准了肿瘤突变负荷高于10突变/Mbp的实体瘤使用PD-1抑制剂治疗，无需考虑癌症类型。然而，TMB真的就这么管用吗？
FDA的这一审批在当时就引起了不小的争议，主要集中在两点：
○ 审批所依据的试验只涉及了9种癌症，能否将结论推广到所有癌症？
○ 不同的癌症，TMB可以相差1000倍，统一的10突变/Mbp标准是否合理？
近日，又有几项研究质疑了TMB对免疫治疗效果预测的价值：
在2021年的欧洲肺癌大会上公布的Checkmate9LA试验结果显示，高TMB的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗，相比低TMB的患者确实在无进展生存期和客观响应率方面有一定优势，但总生存期却没有显著差异。
安德森癌症中心的Shiaw-Yih Lin团队分析多癌种免疫治疗效果发现，TMB与免疫治疗效果的关系，只存在于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等一部分癌症中，而在三阴乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤等另一些癌症中，TMB与免疫治疗的效果无关[1]。
MSKCC的Luis A. Diaz团队分析在MSKCC接受免疫治疗的137位结直肠癌患者发现，错配修复缺陷、POLE和POLD1突变这些指标，都可以替代TMB的作用[2]。这几项检测，价格上都比TMB便宜不少。
再加上国产PD-1抑制剂上市和进入医保，免疫治疗的价格大幅下降，一年治疗费用可能就五六万，而肿瘤TMB的检测费用也要2万元左右。还有必要通过昂贵的肿瘤TMB检测预判免疫治疗的效果吗？
肿瘤基因突变产生新抗原，供免疫细胞识别
TMB作为肿瘤免疫治疗效果的预测指标历史可不短。在2014年，MSKCC的Jedd D.Wolchok和Timothy A. Chen团队分析接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者的全外显子测序数据时就发现，肿瘤组织的突变负荷越高，患者就越有可能从免疫治疗中获益[3]。
次年，他们又回顾性分析了PD-1抗体的数据，发现PD-1抗体的治疗效果同样和TMB相关[4]。TMB较高的非小细胞肺癌患者，更容易对PD-1抗体产生反应，获得持久的临床益处和较长的无进展生存期。
真正把TMB引入巅峰的是2016年的Checkmate-026试验[5]。这一试验最初可以说是失败了，在PD-L1表达≥5%的非小细胞肺癌患者中，nivolumab的疗效未能超过标准化疗。但在后续的分析中，研究人员发现，其中高TMB水平的患者，接受nivolumab治疗后获益明显，肿瘤缓解情况和生存获益都显著优于标准化疗。
随后的Checkmate227[6]和Checkmate568[7]进一步证明了TMB是预测非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个很好指标。基于这些研究结果，NCCN也把TMB加入了2019年的非小细胞肺癌治疗指南之中。
TMB的预测效果并不局限于非小细胞肺癌一种癌症之中。2019年，Timothy等人研究了1662名10种癌症患者的数据，首次在多癌种中证实TMB高的患者接受免疫治疗后生存率也更高[8]。不过研究也提出，不同癌种中，高TMB的阈值是不同的。可能不存在一个适用于所有癌种的TMB阈值。
但在同年的Keynote-158试验中[9]，却使用10突变/Mbp的统一标准，评估了肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤共9种不同的癌症，获得了阳性结果。FDA也据此批准PD-1抑制剂用于TMB高于10突变/Mbp的所有类型的实体瘤。
但TMB真的这么管用吗？近期，质疑TMB预测价值的研究接连冒了出来。
Checkmate9LA是一项免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌的研究，使用的治疗方案是PD-1抗体nivolumab+CTLA-4抗体ipilimumab+2疗程化疗，对照组则使用标准化疗。
实验结果显示，相比于标准化疗，高TMB组接受免疫治疗后客观响应率和无进展生存期的提升确实显著优于低TMB组。但在总生存期上，高TMB组免疫相比标准化疗获得的提升，与低TMB组免疫治疗相比化疗的提升，并没有显著差异。
也就是说，不管TMB的高低，使用免疫治疗替代化疗，在总生存期上的获益是相似的。
高TMB组合低TMB组接受免疫治疗，相比化疗总生存期获益的差距不显著
TMB预测免疫治疗效果，理论上是因为一个肿瘤的TMB越高，产生的新抗原也就越多，也就越容易被免疫系统攻击到。TMB高的肿瘤里就会有更多的细胞毒性T细胞（CTL），免疫治疗效果也会更好。
不过有些肿瘤却不太一样。研究显示，在乳腺癌、前列腺癌等一些肿瘤中，高的新抗原水平并没有带来高的CTL浸润[10]。我们把新抗原水平和CTL浸润正相关的叫I类癌症，无关的叫II类癌症。实际上，每年新发的癌症中，只有27%属于I类，52%属于II类。
目前，发现TMB和免疫治疗关系的基本都是I类肿瘤，比如黑色素瘤。在新抗原水平和TMB无关的II类肿瘤中，TMB还能预测免疫治疗的效果吗？研究人员对以往25项免疫治疗的研究结果进行了分析。癌种涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、三阴乳腺癌等等。
研究结果显示，在子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌这些I类癌症中，TMB确实可以预测免疫治疗的效果。TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，对免疫治疗的应答率明显高于低TMB的患者，或者有高于低TMB患者的趋势。
I类癌症中，TMB与免疫治疗响应率正相关
但在三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等II类癌症中，高TMB的患者免疫治疗应答率大多与低TMB患者相似。其中肾透明细胞癌和肛门癌等一些癌症，甚至出现了高TMB患者免疫治疗响应率更低的趋势。
II类癌症中，TMB与免疫治疗响应率无关
这样看来，I类肿瘤患者做TMB检测，不管值不值，总归是有一定价值的。而II类肿瘤患者可能就完全没有检测TMB的必要了。
MSKCC的几位科学家分析了在MSKCC接受免疫治疗的137位结肠癌患者，初步的分析结果却是支持TMB对免疫治疗预测的价值。这些患者中，TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，死亡风险大概只有低TMB患者的40%。
但在进一步分析之后，研究人员发现，肿瘤中的错配修复缺陷（dMMR）、POLE基因或POLD1基因的突变，都可以完全替代TMB的作用。按这些指标分层后，TMB就与患者的预后无关了。
而且，无论是dMMR还是POLE或POLD1的突变，只需检测肿瘤中的几个基因就行了。而肿瘤TMB检测，即使了大为简化的F1CDx，也要检测324个基因，成本上就高了不少。
肿瘤治疗不便宜，患者的钱要用在刀刃上。在PD-1抗体纳入医保大幅降价之后，检测dMMR或者直接盲试PD-1抑制剂，可能都是比检测TMB更经济的选择。
[1]. McGrail D J,Pilié P G, Rashid N U, et al. High tumor mutation burden fails to predictimmune checkpoint blockade response across all cancer types[J]. Annals ofOncology, 2021.
[2]. Rousseau B,Foote M B, Maron S B, et al. The Spectrum of Benefit from Checkpoint Blockadein Hypermutated Tumors[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(12):1168-1170.
[3]. Snyder A,Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4blockade in melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2189-2199.
[4]. Rizvi N A,Hellmann M D, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity toPD-1 blockade in non–small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230):124-128.
[5]. Carbone D P,Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrentnon–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25):2415-2426.
[6]. Carbone D P,Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrentnon–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25):2415-2426.
[7]. Ready N,Hellmann M D, Awad M M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in advancednon–small-cell lung cancer (CheckMate 568): outcomes by programmed death ligand1 and tumor mutational burden as biomarkers[J]. Journal of clinical Oncology,2019, 37(12): 992.
[8]. Samstein R M,Lee C H, Shoushtari A N, et al. Tumor mutational load predicts survival afterimmunotherapy across multiple cancer types[J]. Nature genetics, 2019, 51(2):202-206.
[9]. Marabelle A,Fakih M G, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden withoutcomes in patients with select advanced solid tumours treated withpembrolizumab in KEYNOTE-158[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v477-v478.
[10]. McGrail D J,Federico L, Li Y, et al. Multi-omics analysis revealsneoantigen-independent immune cell infiltration in copy-number driven cancers[J].Nature communications, 2018, 9(1): 1-13.
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