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EGFR突变免疫治疗趋势:靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性

作者:半夏|2021年03月23日| 浏览:1.99万

文章来源:与爱共舞订阅号

本文作者:Vv

ERBB家族(包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员),其中,最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体,简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性,可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物,已经表现出强大的临床疗效,但不可避免的会出现耐药,因此,近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。

尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中,展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应,然而在ERBB家族突变的癌症中(以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主),临床疗效却十分有限,以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明,ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移,同时通过影响肿瘤微环境(TME)抑制抗肿瘤免疫反应。

本文通过大量文献汇总分析,ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗(ICI)显效的优势人群特征,以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势,希望此篇文章为大家带来新的启发。

01

ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应

肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用,大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻,那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场,阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑,也为警察抓捕制造了重重困难,而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外,还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性(低水平免疫反应)肿瘤环境相关,同时也参与了调节肿瘤微环境,对免疫治疗产生抑制。

1. TMB——肿瘤突变负荷,高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。

2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体,肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集,而且促进Treg细胞(免疫抑制细胞,帮助肿瘤逃逸)浸润,对ICIs疗效产生负面影响。

3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞,可能会过量产生抑制免疫调节剂,如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷,它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力,树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。

4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。

5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一,其表达是由两种不同的机制诱导:癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明,PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中,PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响,在许多临床样本中发现,NSCLC中EGFR-WT(野生型)的PDL1表达显著高于EGFR突变。

6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子,其高表达与NSCLC不良预后相关,CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现,EGFR突变与CD73高表达相关,而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。

经过以上分析可以看出,EGFR突变的癌症,通常建立了免疫抑制环境,表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗(ICI)具有抗性。EGFR突变异常信号,是影响免疫疗效的重要因素之一。因此,为了提高ICI在EGFR突变中的疗效,有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。

02

EGFR-TKIs(靶向治疗)调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑,时机选择尤为重要

近年来,研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用,而这种作用是复杂又戏剧化的。

在小鼠模型中,对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗,结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应,并伴有显著的肿瘤缩小。

EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs(Foxp3+Tregs抑制免疫起效)和抑制M2样极化,对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。

然而长期的TKI治疗后,与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化,甚至减少。同时,TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续,对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。

更为戏剧化的是,与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs(免疫负向)在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此,在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时,TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要,而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。

03

经过长期的研究观察,哪些EGFR突变患者,ICI治疗可能会获益呢?

在以往的研究中发现,肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大,在一项早期研究中,入组的EGFR突变患者2/3都是高表达,而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%,免疫性肺炎的风险也明显增长,甚至会严重影响到后面其它方案的疗效,那么哪些EGFR人群相对适合呢?

  1. EGFR L858R(已知TMB会随着年龄增长显著增加,L858R患癌年龄相对较大)癌症患者相对年纪较大,突变较EGFR外显子19缺失(TMB显著低于前者)表现出更好的ICI反应率。

  2. 共同突变伴TP53的患者,相对具有较高的TMB.

  3. EGFR T790M-WT,与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润,其肿瘤对ICI的应答率相对较高。

  4. EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关,相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高,据报道,罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。

  5. 在EGFR突变的NSCLC中,TKI治疗后PDL1表达升高的患者中,观察到了持久的免疫临床反应。

  6. EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。

04

目前EGFR 联合治疗的临床焦点

ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比,具有协同抗肿瘤免疫反应,(CD73 mAb或A2AR拮抗剂)与ICI结合可诱导T细胞活化。

EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法,可阻止免疫抑制细胞的浸润,并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好,在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。

VEGF抑制剂,临床试验证明,VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率,减少抑制性免疫细胞,包括Treg细胞和MDSCs。因此,抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。

nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性(肝酶升高,n=2;腹泻,n=2;体重减轻,n=1),无4级以上毒性。在TKI治疗人群中,客观缓解率为15%(3/20,包括一个完全缓解),24周无进展生存率为48%。根据研究者记录,反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月,第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中,两名从不吸烟,一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变,在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因(MET)扩增;两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录,TKI-naive的患者有复合EGFR突变(L858R和S768I)并最终获得完全应答,持续应答持续5年以上。

 

EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段,并不成熟,很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证,本文意在为广大读者开拓思路,一起探讨最新的文献综述,并不构成任何临床用药建议。

参考文献

[1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 复旦大学附属公共卫生临床中心科研部 何香川 刘明斌 张晓燕

[2] 《NKG2D受体配体系统介导肿瘤免疫逃逸的研究进展》 华中科技大学同济学院附属同济医院 张妍 刘爱国

[3] Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling . Shogo Kumagai , Shohei Koyama and Hiroyoshi Nishikawa .  Nature Reviews march 2021 | volume 21 . 181-197

 

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