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“无药可救”的靶点有救了

作者:半夏|2021年03月17日| 浏览:1.94万

  文章来源:与爱共舞订阅号

作者:许柯

我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药,这极大地影响了靶向药的适用范围,使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。

但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因,研发作用于这个基因的靶向药,这个难题不久迎刃而解了吗?

其实,科学家们已经找出很多广泛存在的靶点,如RAS(包括KRAS,NRAS和HRAS)、P53等基因,它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内,但由于其独特的生物特性,使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重,在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物,因此它们也被称作“不可成药靶点”。

然而,值得庆幸的是,这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。

靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法

今年3月初,约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法,并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。

RAS是癌症驱动基因,RAS突变蛋白会向细胞发出信号,使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶,是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症,胰腺癌、结直肠癌和肺癌中,携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物,将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑,缺乏明显的结合位点,一直难以用抑制剂进行靶向。

p53是一种肿瘤抑制因子,可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变,功能关闭后,会不受控制地生长,而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。

在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强,但只能作用于单一抗原表位。为此,科学家们研制出了双特异性抗体,它可以同时与两种特异性抗原结合,相当于两种单克隆抗体的复合物。

然而RAS和P53是细胞内蛋白,它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。

约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了,RAS和p53突变蛋白虽位于胞内,但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原(HLA)蛋白构成复合体,并且在细胞表面呈现,而与这些复合体结合同样可以达到效果。

接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接,另一端激活T细胞,就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。

双特异性抗体作用示意图

经过研究团队5年的努力,终于找出一种双特异性抗体“diabody”,它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。

靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积

两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化,特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞

令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性,还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤,这就使得该技术的应用前景更加广泛。

当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段,还有诸如稳定性较差,在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能,让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。

 

参考文献:

[1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021)

[2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology (2021)

 

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