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肺癌进化史:转移是怎么发生的?

作者:半夏|2021年03月29日| 浏览:3326

癌症的产生并非一蹴而就,而是一个多因素多步骤的漫长的生物学过程。那么,能否对肿瘤寻踪溯源,找出肿瘤进化和转移的关键,从而进一步指导临床个体化治疗呢?

癌症转移是影响预后的关键因素

对于一个刚刚确诊的肿瘤患者,家属最关心的就是有没有发生转移,是早期还是晚期。这在临床来讲,就是基于TNM的临床分期。

临床分期评价的是体内恶性肿瘤的数量和位置。不同临床分期的患者,治疗方式选择不同,生存差异也非常大。如果存在转移,特别是经血道的远处转移,会严重威胁到患者生存。对肺癌来讲,一旦出现局部或远处转移,即判定为临床IV期,其预后是所有患者中最差的(图1)[1]

图1.不同临床分期肺癌患者的生存曲线(第八版IASLC分期标准)[1]

远处转移是影响肿瘤预后的关键因素,也是导致治疗失败和死亡的首要原因。一直以来,科学家致力于肺癌远处转移发生机制的研究,期望能从中找到肿瘤薄弱点,给予关键性措施,将肿瘤彻底击溃。

基因测序揭示肺癌转移轨迹

最近,广东省人民医院的研究者就以肿瘤进化作为切入点,在国际肺癌联盟官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇探讨肺癌转移进化轨迹的研究论文[2]。今天,癌度小编将带大家看看这些研究成果对我们临床肺癌诊治有何意义。

研究人员对初治晚期肺癌患者(47例患者,共174个样本;其中40例患者具有配对的原发和转移样本)进行单个区域或多个区域的全外显子组测序,分析转移驱动基因、转移时序,和进化起源等(图1)。为了确保结果的可靠性,他们利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)队列进行验证。

图2.研究设计概览

原发灶和转移灶:基因组差异大

研究人员在原发肿瘤和转移肿瘤中分别检测到6870种和10787种突变,提示转移肿瘤的基因突变更为复杂。TP53、EGFR、KEAP1、KRAS是较为频繁出现的突变基因,它们在原发灶、转移灶间的基因组一致性较高,提示在肿瘤进化过程中,这些基因相对保守。但异质性分析发现,原发灶和转移灶间基因组异质性大,且不同转移部位和相应原发灶间的异质性差别大。

高度的异质性是肿瘤控制的难题,如何开发克服异质性的药物,或尽可能在早期控制肿瘤,是今后研究的一大努力方向。

图3.  原发灶-转移灶(P-M)基因拷贝数变异情况统计

肺癌转移机制复杂,多种基因变异共同作用

机体的防御精巧全面,肺癌是怎么发生转移的?其实,狡猾的肿瘤往往会利用关键的调控靶点,突变事件发生后,它们就能突破肿瘤发展过程中的各种障碍,逐渐形成转移灶。

通过测序数据,研究人员观察到,MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm 20p-gain和arm 11p-loss是潜在的肺癌转移关键事件;此外,MYC扩增还与不良预后有关(图4),这些结果提示,肺癌发生转移,最有可能是由多种分子改变参与的复杂过程。针对这些过程的多靶点药物,或许能有效阻断肺癌转移,值得科学家后续探讨。

图4.常见的肺癌转移关键分子事件(左)及MYC扩增与预后的关系(右)

肺癌转移多为晚期播散,跳跃转移多见,

早筛早诊早治最重要

原发灶→转移灶的过程,需要历经多久?这对我们了解肺癌生物学行为和制定干预措施很重要。通过统计学模型,科学家发现多数肺癌转移为晚期播散(转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散,占61.1%),而淋巴结转移多数为早期播散。此外,转移播散约在临床发现原发灶后2.7年内发生,其中淋巴结转移为4.26年内,而局部转移(胸膜)和远处转移约为2.11年(图5)

图5.播散时原发灶大小估测(左)及转移确定前的肿瘤播散时间(右)

通过进一步构建进化树,研究人员发现多数转移灶并不经过淋巴结,而是直接由原发灶跳跃转移而来。这和我们想象中的原发灶先出现淋巴结转移,再发生血道转移并不一致。这一结果虽然样本量少需要进一步验证,但值得我们关注。

以上结果提示我们,肺癌早筛早诊早治很重要,当体检胸部CT发现可疑的病灶时,要定期随访观察;怀疑恶性时及时手术;手术切除后,如存在高危因素,要进行规范的个体化干预以预防复发转移。

转移进化轨迹研究,将助力肺癌的个体化诊疗

发现肿瘤进化过程中的蛛丝马迹,将为今后肺癌的个体化诊疗提供重要的线索。“转移”作为肿瘤基础研究和临床实践中的重大课题和难题,一直在不断地被研究。滴水石穿,相信点滴的科学证据会逐步助力我们克服这一难题,为实现肺癌患者的长期生存做出贡献。

参考文献:

1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2016; 11(1): 39-51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009.

2. Tang WF, Wu M, Bao H, et al. Timing and origins of local and distant metastases in lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2021. doi: 10.1016/j.jtho.2021.02.023.

 

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