小细胞肺癌真难！抗癌神药PD-1遭遇治疗“滑铁卢”，多个适应症惨遭撤回

PD-1是肿瘤治疗领域的最大突破，但这不代表它能百战百胜，冷静对待，才能用好“抗癌神药”，造福患者！

 

小细胞肺癌真的太难了！

 

在刚刚过去的几个月里，想必这是所有小细胞肺癌患者和医生们的共同心声。

 

2020年12月，就当所有人都沉浸在PD-1抑制剂进入医保的天大喜讯时，PD-1抑制剂O药低调发布了一则消息：

经与美国食品药品监督管理局（FDA）协商，决定从美国市场撤回O药用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症。

小细胞肺癌的PD-1适应症被撤回！

这对期待了多年新药的小细胞肺癌医生和患者们而言无疑是一场晴天霹雳。祸不单行，更凄惨的是就当人们还在庆幸PD-1抑制剂K药的小细胞肺癌适应症还幸存的时候，打脸的官宣又来了：

 

2021年3月1日，K药自愿撤回在美国用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）适应症。撤回该适应症是与FDA协商完成的。

Double Kill！小细胞肺癌在免疫治疗领域损失惨重，连失了K药与O药这两员免疫治疗领域最为“资深”的大将。

所幸，小细胞肺癌的免疫治疗之路并未完全断绝。目前，小细胞肺癌还幸存了PD-L1抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）联合化疗的一线用药适应症以及PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗的一线用药适应症，保留小细胞肺癌免疫治疗的火种。

无独有偶，遭遇撤销适应症的不止小细胞肺癌一个：

○ 2021年3月8日，罗氏宣布，公司在与FDA协商后，自愿撤回PD-L1抗体T药在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）的适应症。

○ 2021年2月22日，I药在美国自愿撤回其用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症。该决定是在与FDA协商后做出的。

PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂对于肿瘤患者们的意义不言而喻，也是所有患者的殷切期望。但撤销适应症的决定，能够让更多的患者和医生对PD-1有更客观真实的了解，帮助他们做出最正确的治疗选择。

折戟沉沙！

撤销适应症原因：临床试验失败

 

不管是O药，还是K药，撤销适应的原因均是这些药物的临床试验失败。

O药获批小细胞肺癌适应症是基于2018年对晚期或转移性实体瘤患者替代终点的Ⅰ/Ⅱ期临床试验获得了FDA的加速批准。该试验表明，在小细胞肺癌患者中，使用O药的疗效非常优异。但是，随后在不同治疗设置中进行的确认性研究，O药未达到其总体生存的主要终点。

K药同样如此。根据临床试验数据（KEYNOTE-158和KEYNOTE-028）研究，K药能为小细胞肺癌带来较高的缓解率和持久应答，2019年6月FDA加速批准K药用于小细胞肺癌上市，完全批准取决于上市后该药物总生存期（OS）的验证性试验结果。而2020年1月，K药的Ⅲ期试验KEYNOTE-604研究未达到总生存期主要终点。

T药与I药的境遇同样如此。基于对癌症患者负责的精神，FDA取消了相关药物的适应症。

事实上，这次临床失利绝非PD-1或PD-L1抑制剂第一次折戟沉沙。看似无往不利的PD-1抑制剂也有着数个失败的临床：

○ 2017年12月14日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物，治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败。这意味着PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。

○ 2017年7月24日，默沙东宣布PD-1抑制剂Keytruda针对头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了。这意味着我们需要寻找头颈鳞癌更加特异的预判指标，来指导PD-1在该癌种的使用。

除了默沙东几个失败的临床，另一个PD-1抑制剂Opdivo也有类似的失败案例：

○ 2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好。

除了PD-1，PD-L1抑制剂也没能幸免：

○ 2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。

○ 2017年7月，阿斯利康宣布：PD-L1抑制剂Imfinzi联合CTLA-4抑制剂一线用于肺癌的临床试验失利，中位无进展生存期（PFS）没有达到预设的终点，其他生存数据需进一步跟踪。

当然，这些失败的临床试验的存在，是为了PD-1/PD-L1抑制剂更好的运用于肿瘤患者的治疗。它们的存在，更能让我们精准的把免疫治疗用到需要的地方，把治疗的“奇迹”变为治疗的常态。

我们也坚信，随着免疫治疗及其他肿瘤精准治疗的进一步发展，更多的“PD-1抑制剂”将会出现，更多的癌种终将拥有特效药物。

而我们，终将把癌症攻克为慢性病，甚至在未来，癌症不再成为困扰人们健康的阻碍。

我们坚信，这一天已经不远了！