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基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

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1月10日,JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。

2014年4月1日至2016年11月1日,35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测,并接受了相应的靶向治疗,其中230例患者纳入了本次疗效分析。

230例患者的中位年龄为62岁,其中男性51%,大部分患者既往接受过治疗,中位治疗周期为2.5个,病种类型以非小细胞肺癌(54例)和结肠癌居多(42例)。

检测发现HER2变异的患者151例(66%),BRAF突变的患者49例(21%),Hedgehog通路活化的患者21例(9%),EGFR突变的患者9例(4%)。151例HER2变异的患者中,114例为HER2扩增或过表达(其中12例同时检测到HER2突变),36例为HER2活化突变,另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者,26例为BRAF V600E突变,其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者,PTCH1突变的患者18例,SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。

中位随访时间为9.7个月52例(23%)患者取得客观缓解,其中4例为完全缓解(CR),48例为部分缓解(PR);另外还有26例患者疗效评价为稳定(SD)。

26例BRAF V600E突变的患者,12例取得客观缓解(2例CR,10例PR),客观有效率为(ORR)46%;23例非BRAF V600E突变的患者中,仅1例取得了部分缓解(客观有效率为4%,变异类型为CUX1-BRAF融合),其他未见疗效的变异类型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,内含子9重排,内含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此,后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。

114例HER2扩增/过表达的患者,其中30例患者观察到客观缓解(2例完全缓解,28例部分缓解),客观有效率为26%;36例HER2突变患者,其中4例患者取得部分缓解,客观有效率为11%。

21例Hedgehog通路活化的患者,其中3例患者取得部分缓解,客观有效率为14.3%。

9例EGFR突变的患者,其中1例取得部分缓解,客观有效率为11.1%。

从上面可以看到,BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现,在BRAF V600E突变的队列中,最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌,共14例患者,其中6例患者取得客观缓解(1例完全缓解,5例部分缓解;客观有效率为43%),中位缓解时间达到5个月。在2017年,非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择,维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。

另外,在HER2突变队列中,最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌,共14例,其中13例是腺癌,1例是腺鳞癌,抗HER2治疗后,3例取得部分缓解(21%)。在HER扩增/过表达队列中,最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌,共37例,这些患者既往接受过中位4线治疗,然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例(38%)。

3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者,1例为原发灶不明,1例为皮肤鳞癌,1例为唾液腺癌,且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者,仅1例尿道腺癌取得部分缓解。

所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不考虑原发肿瘤部位,进行针对性的靶向治疗,这和中医所说的“异病同治”有相似之处。

MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究,研究主要评估四个靶点,并给予相应的靶向药物进行治疗,具体方案为:HER2(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗),BRAF(维罗非尼),Hedgehog(vismodegib,由Genentech生产,已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌)和EGFR(厄洛替尼)。

从本次公布的数据来看,所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效,覆盖了14种不同类型的肿瘤(结直肠癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱癌,尿道癌,子宫癌,胆道癌,胰腺癌,唾液腺癌,甲状腺癌,喉癌,皮肤癌和原发灶不明癌),而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者,后续的研究结果也会陆续公布。

研究设计如下图:

需要注意的是,在本研究中,除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外,其他靶点的检测均采用NGS(二代测序)。而且,本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测,其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。

“篮子试验”结果的公布,让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望,尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种,可以尝试通过NGS,找到变异基因,进而找到合适的靶向药物进行治疗。

 

参考文献:
[1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol 2018:JCO2017753780.

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