免疫治疗面面观之淋巴瘤

淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018国家癌症中心公布的数据，2015年发病率约为6.89/10万，死亡率位于第10位。

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma ，DLBCL）亚型占比最多，其次为结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma）。

按照2016版WHO淋巴瘤病理分类，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。

淋巴瘤亚型及占比

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淋巴瘤的化疗和靶向治疗

在免疫治疗应用前，化疗一直占据一线治疗的位置。

对于全身状况好的患者采用较强的化疗方案：如含有长春新碱，阿霉素和环磷酰胺的方案，副反应多使用激素处理。

对于衰弱或老年的患者多采用小剂量化疗联合单抗治疗，因此疗效打了折扣。

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cHL（经典霍奇金淋巴瘤）

1. 大多数cHL患者经标准一线治疗（ABVD和/或BEACOPP联合放疗）可以治愈，但仍有10-15％的早期患者和15-30％的晚期患者会发展为复发难治性性cHL（R/R cHL）。

2. 对于R/R cHL（复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤），推荐以二线挽救化疗ICE、IGEV等方案（客观缓解率ORR 80-93%，完全缓解率CR率 60-74%）±大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）治疗，ASCT治疗后可行CD30单抗Brentuximab vedotin维持治疗（维持治疗的中位无进展生存期mPFS为42.9m）；ASCT治疗失败后，可以选择Brentuximab vedotin治疗（ORR为75%，CR率为34%，mPFS为5.6m），后线暂无标准治疗方案。

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NHL

利妥昔单抗可谓是跨时代的药物，为淋巴瘤和复发难治性淋巴瘤生存提供很大改善，但仍面临肾脏毒性和再度复发后无药可用的难题。

 

B细胞淋巴瘤标准一线治疗主要是利妥昔单抗联合化疗，对于复发难治性B细胞淋巴瘤而言：

1. DLBCL主要以GDP、DHAP、ICE等化疗方案±利妥昔单抗治疗（ORR 45-65%），但会出现骨髓抑制、肾衰竭等毒副反应。Brentuximab vedotin 临床研究显示其 ORR为44%、CR率为17%、中位持续响应时间为16.6m。CAR-T也是一种治疗选择，不过存在严重的细胞因子释放综合征和神经毒性风险，且费用高昂。

2. 滤泡性淋巴瘤（folhcula lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）缺乏标准治疗方案；

3. 传统的挽救化疗在复发难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中疗效有限。靶向药物的有效率亦有待提升，硼替佐米单药ORR为33％，来那度胺单药ORR为28％，伊布替尼ORR为68 %，CR率为21％，这些药物目前价格都比较昂贵。

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淋巴瘤的免疫治疗

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cHL的免疫治疗

1. PD-1抑制剂单药治疗R/R cHL

近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗为R/R cHL带来了新希望，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗先后被批准于R/R cHL的治疗，填补了R/R cHL后线（3线以后）治疗的空白。

PD-1抑制剂批准于R/R cHL治疗的临床研究

 

PD-1抑制剂是否具有长期有效性和良好的安全性，首次获得CR的患者，再次治疗是否能够重新诱导缓解？

2019ASH KeyNote 087三年随访数据给到了我们答案：总体人群ORR 71%、CR率27.6%，再次治疗人群ORR 68.8%、CR率31.3%。

KeyNote 087三年随访数据

 

2. PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的探索

尽管PD-1抑制剂单药治疗R/R cHL有着显著的ORR和良好的安全性，但CR率较低，深度缓解患者较少。联合治疗显示出初步疗效：

• 纳武利尤单抗联合AVD治疗方案在预后不良患者的1线治疗中显示出了高达85%的CR率。

• 纳武利尤单抗联合Brentuximab vedotin在2线或后线治疗中CR率为67%。

• 卡瑞利珠单抗联合地西他滨在2线或后线治疗中CR率为71%。
  

D-1抑制剂联合治疗显著提升CR率

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NHL的免疫治疗

2018年FDA批准帕博利珠单抗（基于KeyNote 170，34% PR率+11% CR率）治疗R/R纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL），目前尚未有其他PD-1/PD-L1抑制剂获批于NHL。

但在弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等亚型中，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗取得初步结果：

• 帕博利珠单抗单药治疗2线以后R/R PMLBCL的CR率为13%。

• 卡瑞利珠单抗联合GVD治疗2线以后R/R PMLBCL的CR率为55.6%。

• 得瓦鲁单抗联合Ibrutinib治疗2线以后DLBLC的CR率为6%  (GCB)和31%(non-GCB)；FL的CR率为4%。

• 替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗2线以后侵袭性R/R NHL的CR率为16%。

• 阿特珠单抗联合R-CHOP或联合Bendamustine、Obinutuzumab方案1线治疗DLBLC的CR率为77.5%和67%。

• 得瓦鲁单抗联合R-CHOP方案1线治疗DLBLC的CR率为54%(GCB)和67%(ABC)。

不同NHL病理亚型中，PD-1/PD-L1抑制剂联合免疫化疗（如R-CHOP）、BTK抑制剂等联合方案，仍是需要继续探索的方向。

PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗的临床研究

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结语

免疫检查点抑制剂填补了淋巴瘤3线以后治疗的空白，并积累了不同病理亚型1线、2线及后线的治疗数据，目前正在开展多项PD-1抑制剂单药或联合治疗方案的Ⅲ期临床研究，期待免疫检查点抑制剂在疾病治疗前期能够给予患者更多的治疗选择。

           

附录（文中缩写治疗方案）：

ABVD：多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪

BEACOPP：博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松

ICE：异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷

IGEV：异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨

GDP：吉西他滨＋顺铂＋地塞米松

DHAP：顺铂＋阿糖胞苷＋地塞米松

AVD：多柔比星+长春花碱+达卡巴嗪

GVD：吉西他滨+长春瑞滨+多柔比星

R-CHOP：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋阿霉素／表阿霉素＋长春新碱＋泼尼松

 

参考文献

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