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肿瘤免疫治疗过程中的“假性进展” | 如何区分假性进展与真正进展?

作者:半夏|2021年09月30日| 浏览:4017

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。

 

免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。

 

肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。

 

ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。

 

推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

 

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CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。

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免疫治疗中的假性进展

在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。

 

假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。

 

对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。

 

假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。

 

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如何区分假性进展与真正进展?

 

目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。

 

1. 病灶活检

 

病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。

2. 影像学随访

 

与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。

 

但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。

3. 其他影像学检查

 

除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。

4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)

 

ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。

5. 血清IL-8水平

 

有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。

 

6. 患者功能状态评估

 

研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。

 

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在肺癌免疫治疗中,假性进展表现多样,无论是原发灶的增大,新病灶的出现,抑或胸腔积液、心包积液或脑水肿的发生,其临床判断为假性进展的共同点均是经过对症或地塞米松抗炎治疗后,上述症状体征可以得到有效控制。


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假性进展作为一种非典型的免疫治疗反应,无论对医生还是患者而言,都是一个挑战。

 

正确认识假性进展,可以最大化生存获益。

 

参考文献:

1. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy. 

2. 肺癌免疫治疗假性进展的临床现状及研究进展

图片来源于网络

 

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