三联疗法

肝癌，一直以来都被人们冠以“癌中之王”的称呼。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 不仅是起病隐袭，肝癌另一个难诊难治的重要原因是药物的匮乏。2007年，肝癌唯一批准的靶向药多吉美上市，为肝癌患者带来了全身治疗的手段，整整十年间，肝癌没有新的治疗药物，只有最近仑伐替尼的上市，打破了这个十年没有新药的魔咒。 今天要与大家分享的咚友投稿故事，可能我们所有故事中极为特殊的一个：钢铁意志的军人遇上了恶性程度极高的肝癌。虽在治疗过程中遭受种种波折各式困难，但军人的意志让他执着向前，在治疗最前沿的顶尖医生帮助下，探索未知全新的肝癌治疗模式，赢得了这场艰难的战役。 向祖国军人致敬！向钢铁英雄致敬！   外科治疗，手术切除   父亲退休前当过近二十年的军人和二十八年的警察，由于长期工作在一线，工作量大且生活无规律，不小心患上了糖尿病。 2016年11月份，父亲一直感觉饮食无味，吃东西口里发苦，皮肤瘙痒，容易疲劳还出现间接性腹泻、恶心等一些症状……我和妈妈很是担心。父亲是一名优秀的军人，他有着坚强的意志，不到万不得已不会告诉我们身体哪里不舒服。开始我们侥幸地认为：可能是长期服用糖尿病药物的副作用吧？紧接着联系了妈妈的朋友——内分泌科的周主任，为父亲办理了住院手续。临走时，妈妈对她说：“我爱人对身体很马虎，你帮他彻底检查一下，结果直接告诉我。” 住院几天后，妈妈还在单位上班。周阿姨急促地打来电话，告知情况非常不好，已做了进一步的核磁共振，考虑巨块型肝癌，速来医院，还没有告诉父亲本人。那天是我人生最灰暗的一天，顿时感觉是世界末日来临，绝望、天旋地转、泪崩，我和妈妈赶到医院，母女抱头痛哭，但我们很快擦干了眼泪去面对父亲。爸爸的上级领导、战友、同事、亲朋好友，也从四面八方赶来，安慰、出谋划策、全力相助。领导、亲人、朋友们的关心和支持，像一股无形的力量增加了我们和病魔作斗争的信心，在此也深表感谢！ 接着，我们转到了肝胆胰外科病房，外科郑主任和我们进行了长谈，管床胡医生反复在电脑上讲解了肝部肿瘤是有包膜，已形成腔静脉癌栓，但还是有手术希望的。 2016年12月6日，进行了长达13个小时肿瘤切除和取腔静脉癌栓手术。我和妈妈一行焦急地等待在手术室外，好像过了一个世纪。最后病理诊断结果为：中分化肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤大小13×15cm，腔静脉癌栓。由于父亲有糖尿病，在医院差不多住了一个半月，伤口才愈合出院。我们真诚感谢为这次重大手术付出心血和汗水的郑主任，周主任，胡医生以及肝胆胰外科全体医护人员！ 2016年12月术后肿瘤病理报告   介入联合靶向药多吉美   原本以为逃过一劫，可以喘口气，但却听到肺部转移的坏消息（2017年1月23日增强CT显示）。于是，父亲分别于2017年1月和3月做了两次肝部介入巩固治疗，看着父亲经历这么多的痛苦，心如刀绞。大病来临，手足无措，后来我们分别去了同济和协和医院，协和张教授建议不要再做介入，在医生的诊断和建议下，抱着一线希望，2月初开始吃靶向药多吉美，由少递增，到一天2次，早晚各2片。紧接着，药物的副作用接踵而来：父亲的头发掉地厉害、高血压、皮疹、包疹、手像灼伤一样疼痛、手脚对称硬皮、脱皮、吃饭难咽、难以入睡……在那么痛苦的情况下，父亲从不哼一声，微笑面对我们，作为女儿，难过的直掉眼泪。 多吉美副作用致皮肤大范围皮疹   靶向药从2月份吃到7月份。增强CT多次显示，肺内转移灶在增大，病情在持续发展，这也可见肝癌的凶险。晚期肝癌的治疗一直没有特别有效的药物，目前唯一获批肝癌靶向药物是多吉美，而多吉美的有效率并不高，因此我们迫切希望有新的治疗选择。   三药联合，绝处逢生   那段时间，我日夜疯狂地搜索国内外网站，看评论、作比较，在微博上我找到了北京武警总医院的黎功教授，他专注研究此病30多年，医术高明，有很多和我父亲类似的案例，病患对他评价非常好。我尝试着加了他的微信。妈妈同时也联系了父亲在北京的战友们，他们心情比我们还要急迫，直接找到了武警医院领导，一个电话接一个电话催促我们立马来北京，病情等不及，时间就是生命！也帮我们联系医院，安排住宿生活，倾情相助。在我们走投无路时，全力帮助我们，感谢父亲这些兄弟般的战友们！ 2017年8月底，我们一家三口踏上了北上的高铁，见到主任，他关切地询问了我家的治疗情况，并且给父亲做了全面检查，当时的甲胎蛋白96.25，根据病情很快制定了治疗方案，开始早晨吃12mg的仑伐替尼/1次+晚上吃10mg的来那度胺/1次。几天后，8月31日，父亲第一次输了100mg的PD-1，三药联合治疗！他又给我们介绍了免疫治疗可能存在的副作用，如何观察和应对策略，还宽慰鼓励我们说：“这是慢性病（这是我第一次用慢性病的态度去正视癌症），别着急，要相信现代医学，癌症治疗不是30年前，有好多还是可以治愈的。在我手上肿瘤完全消失和正在好转的病人有十多例”。 这席话让我们心里更坚定：与癌相争，永不言弃！ 离开北京之前，主任再三嘱咐，强调两种靶向药物的服用剂量，PD-1的注意事项及可能发生不良反应的应对措施，要我和妈妈拿出笔和本子一定记上。两周一次O药，用药一周查血常规、尿常规、尿蛋白、肝肾功能，每天测血压，用PD-1前还需要查甲状腺功能，一定微信发给他看看。 2017年8月底在北京武警总医院时的甲胎蛋白   到九月底我们做了增强CT，最大病灶1.7cm，多发。10月13日肝功检查胆红素升高，25.0（正常值5.1~20），谷丙转氨酶239.1（正常值2~40），谷草转氨酶233.9（正常值0~40），甲胎蛋白回落至5.46，证明三药起效了！10月15日-10月31日停止三药治疗，住院16天做保肝治疗。我们暂时停掉三药，打保肝针，服用保肝药：门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇、牛磺熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾胶囊、水飞蓟素胶囊。11月5日，胆红素降低为20.6，谷丙转氨酶35.8，谷草转氨酶88，开始恢复使用仑伐替尼。 2017年9月CT检查报告显示多发转移，最大约1.7cm   11月22日-11月26日又住院四天，继续保肝治疗。11月22日胆红素降为18.1。消化内科主任医生建议我们做了增强CT，结果显示双肺多发转移瘤，较前明显减少、减小，原双下肺少许间质性病变消失！难以置信！ 12月恢复PD-1治疗，12月16日恰好黎主任来武汉讲学，我们提前联系上义诊。看了增强CT后和最近的肝功能后，主任非常欣慰，表示这种疗法对我们起效了，来那度胺可以不吃了，继续当前治疗一一PD1+仑伐替尼。并继续保持与他微信沟通。 2017年12月份检查到2018年2月肝功能基本恢复正常，我们目前服用水飞蓟素胶囊和水飞蓟宾胶囊保肝。为了能监测PD1和仑伐替尼的疗效，2018年1月30日我们进一步做了肝部核磁共振和肺部CT检查，再次显示比以前明显缩小，几乎看不到病灶。医院医生们都非常惊讶，其中一个肿瘤科主任对我说：“没想到你爸爸这么重的病，会有这么大的转折，恢复得很不错，在以前是想都不敢想的。” 2018年1月CT报告显示明显减少、缩小 2018年1月30日的甲胎蛋白值为3.52   感想总结   感恩让我们遇到黎主任，感恩他用精湛的医术，耐心的倾听，在身患重病、家人无助的时刻，及时制定了治疗方案，给予我们信心、鼓励和帮助，让我们有勇气、有信心取得明显效果，给了我父亲第二次生命。 上帝关上一扇门的同时，也为你打开了一扇窗。我把这些分享给大家，是想帮助那些和我们一样，迷途无路、不知所措的病人，让他们少走弯路，找对医生，病理诊断，制定最佳治疗方案非常重要。 1：一定要注意监测病人的肝功能、血常规、尿常规等各项指标。虽然PD-1已经被美国FDA批准为肝癌的临床二线用药。但是免疫治疗也会带来一定的副作用，在治疗阶段，我们遭遇了肝功能异常，肺部感染，腹泻至低血糖晕倒等症状，一定要在医生的指导下用药，一定要注意监测，及时纠正，非常重要！才能打赢抗癌这场持久战。 2：好心态是自身的免疫力，又增强药物的疗效。身体患癌并不可怕，最可怕的是思想患癌，家人的支持非常重要。 3：多和病友们交流，因为病友都是切身体会，感同身受。这里要感谢那些帮助过我们的病友们，感恩咚咚肿瘤科，医患病友群这个平台，让我们遇到的乐于助人和分享的病友们。 感恩这个时代，让癌症不再是不治之症；感恩中国千千万万医术精湛、医德高尚的医生们，为陷入绝望的家庭带去希望。抗癌的道路还在继续，但是我们充满信心和希望，也希望我们的分享尽微薄之力能让更多病人受益。

导读Intro 1202位患者参与的临床试验表明：免疫治疗药物Tecentriq+贝伐珠单抗+化疗，三联组合疗法一线用于肺癌患者，可使疾病进展或死亡风险率（无进展生存期PFS）降低38%，患者生存期更长。   肺癌是全世界发病率最高，同时也是死亡率最高的肿瘤。可以说癌症引发的死亡事件中，肺癌贡献了近三分之一。不过，幸运的是，肺癌患者可用的药物很多，包括化疗/靶向/免疫治疗药物，至少 有十几种。其中，有些药物可以 “治愈”少数患者，比如ALK+的肺癌患者，可以轻轻松松度过八年，参考： 靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 这两年，随着免疫治疗药物的兴起，肺癌患者又有了新的选择，尤其是没有基因突变，不能使用靶向药的患者，可以考虑免疫治疗。 昨天，罗氏宣布其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，可以显著延长患者的生存期，疾病进展或死亡的风险（无进展生存期PFS）降低38%，具体的临床数据估计会在稍后的肿瘤会议中公布。 这个临床试验代号IMpower150，是一个全球多中心的大型三期临床试验，一共招募了1202位非鳞非小细胞肺癌患者，分成三组：A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇；B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇；C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。 在副作用方面，临床数据显示，这种三联疗组合疗法的副作用可控，临床观察到的副作用都是已知的，没有发现不可控的新的副作用。 这个IMpower150招募的是非鳞的非小细胞肺癌患者，而对于肺鳞癌患者，细心的咚友可能还记得，前几天我们报道了罗氏另外一个重磅临床试验IMpower131成功的消息：针对晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（无进展生存期PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。 所以，对于没有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者来说，罗氏的的这款PD-L1抗体Tecentriq的组合疗法非常值得期待，大家又有了新的选择。 目前，除了罗氏的这两个临床试验，还有两个重磅临床试验已经成功，很快会公布详细的临床数据： 2018年1月16日，默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期肺癌患者的三期临床试验获得成功，患者的无进展生存期和总生存期明显延长。 2018年2月，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy，一线用于肿瘤突变频率高于10mt/MB的肺癌患者的临床试验也获得了阳性结果，可大幅度提高患者的无进展生存期。 这4个临床试验结果公布之后，很可能彻底改变无突变肺癌患者一线治疗的格局，化疗不再是首选，免疫治疗联合化疗会给患者带来更多的生存获益，我们期待着免疫治疗给更多的肿瘤患者带来惊喜。   参考资料： https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-03-26.htm?utm_source=T&utm_medium=E 

  和其他绝大多数药物一样，PD-1抑制剂最初上市的适应症，也是其他治疗失败的晚期肿瘤；因为一般而言，一款新药由于疗效和安全性未知，伦理委员会更可能同意的是，先拿这个药给其他治疗均失败的、无药可治的病人试一试。成功了，皆大欢喜；失败了，其实也失无可失。 但是，任何一款牛逼的新药永远不会满足于只是用于其他治疗失败的晚期癌症。它们会一点点努力，把适应症往前挪，希望造福更广泛的人群。比如，探索用于晚期癌症的一线治疗（也就是首选治疗），探索用于根治性手术或者根治性同步放化疗后的巩固治疗，探索用于手术或者根治性同步放化疗前的新辅助治疗……这几项，PD-1抑制剂都在尝试，而且在前两个领域都已经取得了不俗的战绩。今天，重点盘点和展望一下，PD-1抑制剂用于晚期肺癌一线治疗的有关情况。 最早成功挺进晚期非小细胞肺癌一线治疗的是PD-1抗体，K药。 2016年10月，美国FDA已经批准K药单药用于PD-L1表达超过50%的未经任何治疗的、EGFR/ALK等突变阴性的非小细胞肺癌。这是基于一项被称为Keynote024的临床试验结果：305名患者，一组接受K药，一组接受标准化疗；K药有效率（44.6% vs 26.5%）、无疾病进展生存期（10.3个月 vs 6.3个月）、3-4级副作用（26.5% vs 53.3%）均占优势（详情请见：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！）。 紧接着，2017年5月，美国FDA又批准PD-1抗体联合化疗用于EGFR/ALK突变阴性、非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，不要求PD-L1阳性，PD-L1阴性也可以用。这是基于一项被称为keynote-021临床试验的一个亚组的结果：123名患者，60名接受K药联合化疗，63名接受单独化疗；K药联合化疗，有效率更高（55% vs 29%）、无疾病进展生存期更长（13个月 vs 8.9个月），副作用基本相当（详情：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！）。 肺癌是全球第一大肿瘤，每年的患者有几百万之多，自然是各大药企的必争之地。因此，除了PD-1抗体K药，其他药企自然也是争分夺秒、跃跃欲试。 近日，罗氏公司宣布其所生产‍的PD-L1抗体T药联合贝伐联合化疗，治疗初治的晚期EGFR/ALK突变阴性的、非小细胞肺癌三期临床试验，大获成功。在业内激起强烈反响，因为虽然K药已经率先上市，但是K药的两个适应症都是有软肋的。 第一个：要求PD-L1表达超过50%，这部分人群大约只占20-30%； 第二个：基于一个小规模临床试验，并不是三期临床试验，业内还有所保留，比如欧盟就拒绝批准上市，一定要等到三期临床试验，大规模数据才行。 但是，这一次罗氏的数据，是一个大规模的、三期临床试验的、不要求PD-L1阳性的大人群。这项名为IMpower150的野心勃勃的三期临床试验入组了1202名晚期的、无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌患者，分成了3组： A组接受PD-L1抗体+化疗 B组接受PD-L1抗体+贝伐单抗+化疗（356人） C组接受贝伐单抗+化疗（336人） 目前公布的是B组和C组PK的结果：B组相比于C组，在有效率（64% vs 48%）、中位无疾病进展生存期（8.3个月 vs 6.8个月）、1年生存率（37% vs 18%）等诸多指标上，都取得了胜利——尤其是1年生存率，翻了1倍！ 此外，研究者还开发了一个全新的疗效预测指标——Teff基因标签（根据患者肿瘤组织组学分析而来）。在Teff基因标签阳性的患者中，PD-L1抗体的加入显著地延长了无疾病进展生存期（11.3个月 vs 6.8个月）、明显地提高了1年生存率（46% vs 18%）——1年生存率提高到2.5倍。 2018年，还会有PD-1抗体K药联合化疗的三期临床试验数据、PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗的三期临床试验数据，依次公布。再过一两年，还会有PD-1抗体K药或者O药联合IDO抑制剂三期临床试验数据，逐步揭晓。 PD-1抑制剂联合治疗，将逐步成为晚期非小细胞肺癌的首选治疗，目前最大的悬念就是到底选择什么样的搭档，疗效最好、性价比最高。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-atezolizumab-regimen-improves-pfs-in-nsclc [2]Reck M. Primary PFS and safety analyses of a randomized Phase III study […]