乳腺癌骨转移

乳腺癌是影响女性健康的首要恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据显示：全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。   骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位，约占所有转移性乳腺癌患者的60%～75%。研究发现激素受体阳性型乳腺癌更易发生骨转移。   乳腺癌骨转移在临床上多表现为单发或多发的溶骨性病变，少数患者表现为溶骨成骨混合性病变。骨转移灶破坏骨的生理结构与机械强度，常伴有中重度骨痛，严重者可发展为病理性骨折。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。   骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（skeletal-related events，SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。     骨放射性核素显像（ECT）是骨转移筛查的最常用方法。另外，影像学评估还有X线检查、CT、MRI、PET-CT等；对疑似乳腺癌骨转移患者还应进行病理学及生物化学标志物评估。   乳腺癌骨转移的治疗 乳腺癌骨转移作为一种终末期全身性恶性疾病，治疗应以全身治疗为主。 其中，内分泌治疗、化疗、抗HER-2药物治疗为复发转移性乳腺癌的基本治疗方式，新型靶向治疗如PARP抑制剂、Trop2靶点的抗体藕联药物、CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂等在特定患者中显示出较好的疗效，免疫治疗如免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1和CTLA4在乳腺癌特别是三阴性乳腺癌中显示处一定疗效，双磷酸盐及地舒单抗可用于预防和延缓骨相关事件的发生、发展。 合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，手术和放疗是骨转移局部治疗的有效手段。 此外，完善的疼痛管理和关怀支持治疗不可或缺，可以明显改善患者的生存质量，治疗流程见图1。    乳腺癌骨转移治疗流程   治疗方案的选择应充分考虑患者年龄、一般状态、月经状况、原发灶和转移灶的激素受体状态和HER-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）等因素，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求，制定个体化的综合治疗方案。 总的来说， 对于激素受体阳性、疾病进展相对缓慢、不合并内脏转移、非内分泌原发耐药患者应优先考虑内分泌治疗； 激素受体阴性、术后无病间期短、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应的患者应优先考虑化疗； Her-2阳性乳腺癌患者应合并抗Her-2治疗。 乳腺癌骨转移药物及放射治疗疗效评估   乳腺癌骨转移患者在接受药物和放射治疗过程中，应根据治疗周期进行治疗疗效评估，以判断治疗的有效性。疗效评价主要从患者症状、实验室检查及影像学检查等多个方面综合进行。一般来说，患者主观骨痛症状的减轻，骨内病变边界清晰化，密度增高，软组织包块体积缩小，肿瘤中心出现液化坏死，ECT或PET-CT提示肿瘤摄取减少等，均可能提示肿瘤治疗有效。   1. 内分泌治疗   对于激素受体阳性、Her-2阴性、不伴广泛的或症状明显的内脏转移的乳腺癌骨转移患者可优先考虑内分泌治疗。   芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂、氟维司群+CDK4/6抑制剂、单药氟维司群等均为可选方案；近年来，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂等亦有循证证据。   内分泌治疗应参考患者在辅助治疗阶段及复发转移后使用内分泌药物的种类、时间和月经状态进行。对于既往内分泌治疗有效（临床有效或持续稳定）的患者，无论是否绝经，仍有可能从后续内分泌治疗中获益，故在疾病进展后可换用其他不同机制的内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌治疗耐药，应换用化疗。   2. 化疗   对于激素受体阴性、Her-2阳性、伴有广泛的或有症状的内脏转移、疾病发展较快以及激素受体阳性但对内分泌治疗无效的乳腺癌骨转移患者应考虑化疗。   推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。联合化疗通常起效快，作用强，有更好的客观缓解率，适合肿瘤生长较快、肿瘤负荷较大或广泛内脏转移的患者，但是常伴有明显的不良反应，可能影响患者的生存质量且生存获益有限。对于肿瘤生长较慢、肿瘤负荷较小、无明显症状，难以耐受联合化疗的患者可考虑单药序贯化疗。单纯骨转移患者一般不采用联合化疗。   3. 抗HER-2药物   对于乳腺癌骨转移患者，应尽量再次检测骨转移灶的Her-2状态，对Her-2阳性（免疫组织化学强阳性或荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增）的乳腺癌骨转移患者，应以抗Her-2治疗作为基础。   对于Her-2阳性且激素受体阳性的转移性乳腺癌患者来说，如可耐受化疗，则应首先考虑抗Her-2治疗联合化疗。抗Her-2治疗一线方案应首选曲妥珠单抗（trastuzumab）及帕妥珠单抗（pertuzumab）双联靶向抗Her-2治疗联合紫杉类药物。   4. 骨改良药物   […]

在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。肿瘤的骨相关事件（SREs）主要有骨折、疼痛、脊髓压迫、高血钙症及需手术治疗或放射治疗的骨并发症。 目前对于各种癌症发生骨转移有很多方法治疗，如脊柱骨转移肿瘤切除内固定、四肢骨转移肿瘤刮除内固定、四肢骨转移肿瘤切除假体重建、局部放疗、骨改良药物、靶向药物、化疗等。 其中，欧洲肿瘤学会关于癌症患者骨健康的指南(2014年)建议：“一旦诊断出骨转移，就开始使用骨靶向药物”。指南推荐的骨改良药物有唑来磷酸（骨转针）和地舒单抗(Denosumab)，在减少和延迟骨相关事件SRE显示出较好的疗效和便捷性。在2020年NCCN指南中，唑来磷酸和地舒单抗同样被推荐用于乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌骨转移的治疗。 今天我们就来了解一下，这两个“官方指定”骨改良药物——唑来磷酸＆地舒单抗。 01 乳腺癌骨保护 “双子星” 发生骨转移后，骨质的持续性破坏是导致SREs的主要原因，因此，阻断骨吸收是骨保护药的主要作用机制。 唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，由于和骨有高度的亲和力，能够比癌细胞优先到达骨代谢的部位，到达骨转移部位后，会和破骨细胞结合，抑制破骨细胞的活性，最终抑制破骨细胞介导的骨质重吸收过程，进而改善骨质、减少骨相关事件的发生。 地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，是首个精准靶向的RANKL抑制剂，对RANKL具有高特异性和亲和性。RANK 受体信号传导促进了骨质溶解和肿瘤生长。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。地舒单抗于2020年7月在中国上市，并纳入了2021年医保目录名单。 02 唑来膦酸VS地舒单抗  该选哪个？ 在临床效果方面，一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。 特别值得一提的是，对比唑来膦酸组，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显，有显著临床改善意义的患者比例更高。 地舒单抗还能改善骨转移后的疼痛。恶性肿瘤的疼痛症状可能会随时间增加而加重。多项研究表明，地舒单抗较唑来膦酸显著延缓中重度疼痛加重时间，并减少阿片类强效止痛药的需求。 在作用机制方面，唑来膦酸仅作用于破骨细胞，能使破骨细胞的功能受损，并可能进一步导致破骨细胞的凋亡，阻止了骨质的进一步破坏。但不作用于前体，不能阻止前体细胞向破骨细胞进一步分化。地舒单抗既作用于破骨细胞也作用于破骨细胞的前体。也就是说，地舒单抗在阻止破骨细胞的溶骨作用（影响其功能）的同时，还能影响破骨细胞的前体（影响其形成），并影响了破骨细胞的存活。从机制上不难看出，地舒单抗可以阻断骨吸收，增加骨密度外，更能达到减少骨质破坏，预防SRE的作用。 在不良反应诸如急性期反应、肾毒性、背痛、下颌骨坏死等方面，地舒单抗（皮下注射120mg）应用于实体瘤也均优于唑来膦酸（静脉注射4mg） 在药物代谢方面，唑来膦酸在体内的清除主要以原型经肾脏排泄。长期使用对肾脏负担较大，会损害肾功能，引起急性肾小管坏死等，因而局限了唑来膦酸的使用范围和长期应用，在透析患者中使用二膦酸盐中是禁忌的。地舒单抗通过网状内皮系统清除，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，在安全性上表现良好。所以地舒单抗无需根据肾功能调整剂量、延迟治疗或暂停治疗，而且可以覆盖肾功能严重受损、甚至需要透析的患者。 在给药方式上，唑来膦酸的给药方式为静脉给药，患者滴注时间一般不能低于15分钟。而地舒单抗为皮下注射，28天注射一次。皮下注射使用更加方便，尤其是在疫情期间，患者不方便来医院输液，可以在院外接受皮下注射。 从价格上，地舒单抗在2021年，已从原来的5298元/支，降至1060元，降幅接近80%！并纳入乙类医保，医保适应症是骨巨细胞瘤。对于想要预防SRE的乳腺癌患者即使不能享受医保报销，也依然能够享受降幅近80%的价格优惠。而唑来膦酸属于乙类医保用药。大家可从自身适应症以及经济能力来选择用药。 总   结 从这些研究结果来看，地舒单抗在延迟和预防骨转移上具有广阔前景和深厚的潜力，对骨巨细胞瘤也可以达到长期的疾病控制。不仅如此，在操作和价格上，地舒单抗同样具有很大优势。地舒单抗的药物代谢无需通过肾脏，仅需要一个月一次的皮下注射，便捷方便。进入医保后，每月自费仅需几百元，让更多的老百姓可以负担得起。最后，希望病友们都能早诊早治，拥有更长的生存期和更高的生活质量。