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专攻癌症疑难杂症!FGFR靶点:4款上市药物、7款临床新药,临床招募全面汇总

专攻癌症疑难杂症!FGFR靶点:4款上市药物、7款临床新药,临床招募全面汇总

在肿瘤中,除了异常增生的癌细胞本身之外,还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞,不但参与肿瘤微环境的形成,促进肿瘤血管生成,还是导致肿瘤耐药的元凶之一。   而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型,很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常,现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。   数据来源:参考文献[1]   已上市的FGFR靶向药   目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药,包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。   佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中,佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间,并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗(“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭!)。   除胆管癌外,佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征,治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。   厄达替尼是全球首个FGFR靶向药,2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中,厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效,胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%(全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%)。   目前,厄达替尼已经在国内提交上市申请,或许国内的患者很快也能用上这一药物。   福巴替尼与佩米替尼类似,也主要用于胆管癌的治疗。不过,福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂,与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中,福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者,客观缓解率42%,缓解中位持续9.7个月,中位总生存期接近2年(FGFR抑制剂轮番上市:最适合的人群,大有讲究)。   研发中的FGFR抑制剂   除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外,目前还有许多研发中的FGFR靶向药,包括小分子抑制剂、单克隆抗体(如贝玛妥珠单抗)等,而在应用方式上除了单独应用,还有它们与化疗、免疫治疗的联合。   ① RLY-4008 RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼,它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变,是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。   在去年ESMO大会上公布的数据中,RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者,整体客观缓解率达到了63.2%,70mg/天剂量组更是达到88.2%,还有一名患者几乎完全缓解,进行了根治性手术(难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%!)。   ② ICP-192   ICP-192是一种二代FGFR抑制剂,可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上,ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布,9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%,疾病控制率66.7%[2]。   今年的ASCO GI会议上,ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据,17名纳入评估的患者有9人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%,中位无进展生存期6.93个月。   ③ HMPL-453   HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂,被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中,22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者,有7人部分缓解,12人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%[3]。   ④ 贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)和SC0011   这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗,其中贝玛妥珠单抗较为特殊,是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体,通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。   II期临床试验中,贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合,在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期[4]。 […]

小D
重磅!胆管癌首款靶向药佩米替尼临床招募已开启:客观缓解率最高达60%,这类患者不容错过!

重磅!胆管癌首款靶向药佩米替尼临床招募已开启:客观缓解率最高达60%,这类患者不容错过!

去年3月,国内首个胆管癌靶向药佩米替尼获批上市,打破了胆管癌二线治疗10年来的沉寂,让胆管癌也进入了精准治疗时代,只不过高昂的价格成了胆管癌患者享受这一先进疗法的最大拦路虎。 据悉,国内佩米替尼4.5mg*14片规格的价格为24647元/盒,9mg*14片规格为41900元,年治疗费用超过100万元。但现在,国内的肝内胆管癌患者有一个免费使用佩米替尼的机会。 目前,佩米替尼治疗肝内胆管癌的III期临床试验正在进行,在全国14省市的20家医学中心招募患者,详情可见后文招募信息。 如果说肝癌是“癌症之王”,那胆管癌可以说就是“癌症王中王”。作为第二常见的肝癌类型,胆管癌的发病率虽然低于肝细胞癌,但侵袭性强,预后极差。 而且,胆管癌早期症状不明显,发现时大多已是中晚期,只有35%左右的患者可以手术。但即使做了手术,胆管癌术后3年时的复发率也高达85%。而对于不可手术的晚期胆管癌,目前的标准一线治疗方案(吉西他滨+顺铂)中位生存期仅约1年,二线治疗方案(FOLFOX)的中位总生存期也只有6.2个月,5年生存率趋近于0。 佩米替尼就是在这一背景下诞生的首个胆管癌靶向药,它靶向的FGFR2融合突变在胆管癌中大约有9%~14%的阳性率。 在II期试验FIGHT-202中,107名接受佩米替尼治疗的FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者,有3人完全缓解,35人部分缓解,客观缓解率36%[1]。而在另一项针对中国胆管癌患者的II期研究中,佩米替尼更是获得了60%的客观缓解率[2]。 II期临床试验中佩米替尼治疗胆管癌获得36%客观缓解率 目前,佩米替尼已经在中、美、日等国获批,并获得了FDA授予的突破性疗法称号和孤儿药称号。但作为快速审批的条件,佩米替尼依然需要完成相应的III期研究,现在正在招募患者中。 本次临床招募仅限肝内胆管癌患者,入选本研究的患者必须符合以下标准: 【1】经组织学或细胞系证实为胆管癌; 【2】既往未曾接受治疗; 【3】不可手术切除或发生转移; 【4】FGFR2基因重排阳性,如未进行基因检测也可参与盲筛。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询:   参考文献: [1]. Abou-Alfa G K, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(5): 671-684. [2]. Shi G, Huang X, Wen T, […]

小D
2022 ASCO FGFR靶点篇 | 老药新药轮番登场,胆管癌精准治疗前路广阔

2022 ASCO FGFR靶点篇 | 老药新药轮番登场,胆管癌精准治疗前路广阔

近年来,多种针对FGFR的药物处于研发中,包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类等。目前,已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、佩米替尼和Infigratinib。而其中有两款都获批了胆管癌适应症。而在今年的ASCO会议上,也有两款FGFR抑制剂公布了最新数据,疗效喜人! 01 老药开新花 厄达替尼后线治疗胆管癌ORR超40% 厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂,在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然,作为一代FGFR抑制剂,除了获批的膀胱癌适应症,其在胆道肿瘤中也有不错的成就。 RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究,旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果。入组患者为存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者(尿路上皮癌除外),既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者。 研究纳入了178名具有32种不同实体瘤组织学的患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌(n = 31),高级别胶质瘤(n = 29),乳腺癌(n = 14),胰腺癌(n = 13)和鳞状非小细胞肺癌(n = 11)。此外,纳入唾液腺、甲状旁腺癌和原发性肿瘤不明的患者。74.7%(n = 133)的患者接受过2种或以上治疗方案。 研究的主要终点是由经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括持续缓解时间(DOR),疾病控制率(DCR),临床获益率(CBR),无进展生存期(PFS),总生存期(OS)及安全性。 在整个肿瘤不可知患者群体中,IRC评估的ORR为29.2% (95% CI, 22.7%-36.5%),研究人员评估的ORR为26.4% (95% CI, 20.1%-33.5%)。DCR为72.5% (95% CI, 65.3% ~ 78.9%)。 此外,缓解的中位持续时间(DOR)为7.1个月(95% CI, 5.5-9.3),在数据截止时,24名对治疗有反应的患者(51.1%)继续表现出缓解。此外,中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.0-5.6),中位总生存期(OS)为10.9个月(95% CI, 7.9-14.3)。 在14种不同的肿瘤类型均观察到应答,其中胆管癌(n=31)ORR为41.9%,DCR高达90.3%。值得注意的是,对于一些难治性肿瘤,厄达替尼也表现出了不错的成绩:唾液腺癌(n = 5)的ORR为100%,胰腺癌(n = 4)的ORR为31%,胶质母细胞瘤(n = 6)的ORR为21%。 在安全性方面,44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应(AE),这些不良事件可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少来管理。药物相关的AEs导致停药率为7.3%。 RAGNAR研究的结果表明,通过FGFR受体的靶向抑制,无论肿瘤位置或组织学如何,都能够为晚期FGFR驱动的癌症患者量身定制治疗方案。对RAGNAR试验中治疗的所有患者的主要分析后续将会陆续发布,值得期待。 02 新药发力 Futibatinib已被授予快速审批资格 Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂,目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤(包括胆管癌)患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中,Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋,导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 此前,FDA也基于IIb期FOENIX-CCA2试验结果,授予Futibatinib用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排(包括基因融合)的患者的优先审查。在2022 ASCO会议上,研究人员也对这项试验的结果进行了更新。 在本次更新分析的数据截止时,中位随访时间为25.0个月,ORR为41.7%。 中位反应持续时间(DoR)为9.5个月(74%的患者持续反应超过六个月)。此外,疾病控制率为82.5%,中位无进展生存期为8.9个月,中位总生存期为20.0个月。 最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是高磷血症(85%),脱发(33%),口干(30%),腹泻(28%),皮肤干燥(27%)和疲劳(25%)。大多数TRAE强度为轻度或中度,易于控制。有2例4级TRAE患者和4例患者因TRAEs而停止治疗。没有发生与治疗有关的死亡。 […]

半夏
【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

要点提示 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,EFS憾未提高 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,治疗成人胆管癌 01 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 不同亚型肾透明细胞癌由于肿瘤微环境和对药物敏感性的不同,其对于药物的反应也可能不同。近日,一项比较了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗和血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)在不同分子分型肿瘤(ccrcc1-ccrcc4)中的治疗效果和耐受性的研究在Lancet Oncology上发表,结果显示,在肾透明细胞癌一线治疗中,基于肿瘤分子分型而选择治疗方案(纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或VEGFR-TKI)是可行的。 这项II期随机、开放标签研究招募了初治肾透明细胞癌成人患者,且美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-2。ccrcc1和ccrcc4组随机分配(1:1)接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗(联合治疗),ccrcc2和ccrcc3组随机分配(1:1)接受VEGFR-TKI(舒尼替尼或帕唑帕尼)或联合治疗。主要终点是根据RECIST1.1.标准评估的客观缓解率(ORR)。 结果显示,ccrcc1组中,接受纳武利尤单抗的12名/42名、联合治疗的16名/41名患者出现客观缓解(OR 0.63;95%CI 0.25-1.56);ccrcc4组中,接受纳武利尤单抗的7名/16名、联合治疗的9名/18名患者出现客观缓解(OR 0.78;95%CI 0.20-3.01);ccrcc2组中,接受VEGFR-TKI的18名/36名、接受联合治疗的19名/37名患者出现客观缓解(OR 0.95;95%CI 0.38-2.37);ccrcc3组中,接受VEGFR-TKI的4名患者均未观察到客观缓解,接受联合治疗的1名/5名患者中有未观察到客观缓解。 纳武利尤单抗组有3%患者发生了严重治疗相关不良事件,联合治疗组有38%,VEGFR-TKI组有25%。共有3例死亡与治疗相关:联合治疗组1例,为暴发性肝炎;舒尼替尼2例,分别为心力衰竭和血栓性微血管病。 02 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,无事件生存率并未提高 目前,成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案需要改进。近日,一项比较在前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的标准治疗方案中添加4剂利妥昔单抗治疗效果的研究在Lancet Haematology上发表,然而结果显示,与标准治疗相比,增加4剂利妥昔单抗并未显着提高无事件生存率(EFS)。根据研究者初步分析,有可能是因为4剂的剂量不足。 这项多中心3期随机对照试验招募了25-65岁患有新发BCR-ABL1阴性ALL,或19-65岁患有新发BCR-ABL1阳性的ALL患者。参与者被随机分配(1:1)接受标准诱导治疗或标准诱导治疗+4剂静脉注射利妥昔单抗(第3、10、17和24天375mg/m2)。主要终点是意向治疗人群的EFS,并对所有参与者进行了安全性评估。 研究者对577名患者进行分析(标准治疗组288人,标准治疗+利妥昔单抗组289人)。标准治疗组的3年EFS率为43.7%,标准治疗+利妥昔单抗组为51.4%(HR 0.85;95%CI 0.69-1.06;p=0.14)。 最常见的不良事件是感染和红细胞计数降低,两组之间的不良事件发生率无统计学差异。在第1和第2诱导期中,标准治疗导致了11例死亡(4%),标准治疗+利妥昔单抗导致了13例死亡(5%)。标准治疗组的3年非复发死亡率(NRM)为23.7%,而标准治疗+利妥昔单抗组为20·6%(HR 0.88;95%CI 0.62-1.26;p=0.49)。 03 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 近日,复星医药发布公告称,其自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗注射液已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准进行III期临床试验,该药物将联合化疗同步放疗用于未接受治疗的局限期小细胞肺癌的治疗。 此前,斯鲁利单抗已获NMPA附条件批准上市,适应证为经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤。此外,斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究中已达总生存期(OS)的主要终点,计划今年在中国及欧盟递交该适应证的上市注册申请。 04 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,用于治疗成人胆管癌 今日, NMPA批准信达生物引进的FGFR抑制剂佩米替尼(pemigatinib)上市,适应证为FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌,且既往至少接受过一种系统性治疗。此前,佩米替尼已在美国、欧洲、日本、中国台湾和中国香港地区上市。 在针对中国晚期胆管癌患者的一项开放、单臂、多中心II期临床研究中,佩米替尼组的30例患者中有15例达到IRRC确认的疾病缓解,主要终点ORR达到50%。   参考文献: [1].Vona Y, et al. Lancet Oncol. 2022 April 4. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00128-0/fulltext […]

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