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专攻癌症疑难杂症!FGFR靶点:4款上市药物、7款临床新药,临床招募全面汇总

|2024年02月04日| 浏览:1.49万

在肿瘤中,除了异常增生的癌细胞本身之外,还有不少构成癌细胞生活环境的基质细胞。这些基质细胞,不但参与肿瘤微环境的形成,促进肿瘤血管生成,还是导致肿瘤耐药的元凶之一。

 

而与肿瘤基质有关的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)也是近年来肿瘤治疗领域的一个热点。FGFR一共有1~4四个亚型,很多肿瘤中都存在这些FGFR基因的异常,现在也有了不少针对FGFR基因的靶向药。
 
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数据来源:参考文献[1]
 

已上市的FGFR靶向药

 
目前全球一共4款已上市的FGFR靶向药,包括佩米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼。
 
佩米替尼是全球首款胆管癌靶向药。在FGFR2融合胆管癌患者中,佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间,并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭!
 
除胆管癌外,佩米替尼还在美国和日本获批用于罕见病8p11骨髓增殖综合征,治疗非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等其它实体瘤的研究也在进行之中。
 
厄达替尼是全球首个FGFR靶向药,2019年被FDA批准用于FGFR2或FGFR3突变的晚期尿路上皮癌。而最近一项泛癌种研究中,厄达替尼在16种不同的癌症中都观察到了疗效,胰腺癌和胆管癌这两大“癌王”的客观缓解率都超50%全场通吃: 它可以治疗16种癌症, 两大「癌王」缓解率均超50%
 
目前,厄达替尼已经在国内提交上市申请,或许国内的患者很快也能用上这一药物。
 
福巴替尼与佩米替尼类似,也主要用于胆管癌的治疗。不过,福巴替尼是一种共价结合的不可逆抑制剂,与靶点的结合相比佩米替尼等竞争性抑制剂更为牢固。在II期临床试验中,福巴替尼治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者,客观缓解率42%,缓解中位持续9.7个月,中位总生存期接近2年FGFR抑制剂轮番上市:最适合的人群,大有讲究
 

研发中的FGFR抑制剂

 
除了上述四种已上市的FGFR抑制剂外,目前还有许多研发中的FGFR靶向药,包括小分子抑制剂、单克隆抗体(如贝玛妥珠单抗)等,而在应用方式上除了单独应用,还有它们与化疗、免疫治疗的联合。
 

① RLY-4008

RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼,它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变,是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。
 
在去年ESMO大会上公布的数据中,RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者,整体客观缓解率达到了63.2%,70mg/天剂量组更是达到88.2%,还有一名患者几乎完全缓解,进行了根治性手术难治癌症迎来春天: 胆管癌患者久违新药登场! 靶向药物RLY-4008实现治疗有效率大幅提升至88%!
 

② ICP-192

 
ICP-192是一种二代FGFR抑制剂,可以克服目前一代FGFR抑制剂的获得性耐药。去年ASCO年会上,ICP-192治疗FGF、FGFR基因改变头颈癌的I期临床数据公布,9名纳入评估的患者客观缓解率33.3%,疾病控制率66.7%[2]
 
今年的ASCO GI会议上,ICP-192又公布了其治疗胆管癌的II期临床数据,17名纳入评估的患者有9人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%,中位无进展生存期6.93个月
 

③ HMPL-453

 
HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂,被开发用于胆管癌的治疗。II期临床试验中,22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者,有7人部分缓解,12人病情稳定,客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%[3]
 

④ 贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)和SC0011

 
这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗,其中贝玛妥珠单抗较为特殊,是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体,通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。
 
II期临床试验中,贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合,在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期[4]
 

⑤ HS236、ABSK-011和SY-4798

 
这三种药物都是FGFR4的选择性抑制剂,主要被开发用于肝癌及其他实体瘤。在肝癌中,FGFR4与其配体FGF19结合后,可以激活GSK3β/β-catenin信号通路,促进肝癌细胞的上皮-间充质转化,增强其增殖、侵袭和迁移能力。
 

⑥ 希美替尼

 
希美替尼是一个FGFR/CSF1R/KDR多靶点抑制剂,由中科院上海药物研究所开发,用于食管鳞癌、胃癌、胆管癌的治疗。
 

⑦ AZD4547

 
AZD4547是一个FGFR1/2/3抑制剂,被开发用于尿路上皮癌、鳞状细胞癌等的治疗。
 
目前,多种FGFR抑制剂的临床试验仍在开展中,正在招募患者,具体招募信息如下,感兴趣的患友可以扫描下图的二维码联系我们咨询:

 

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参考文献:
[1]. Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, et al. Targeting FGFR signaling in cancer[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(12): 2684-2694.
[2]. Guo Y, Li Q, Tang W, et al. Phase I results of gunagratinib (ICP-192), a highly selective irreversible FGFR 1-4 inhibitor in patients with head and neck cancer harboring FGF/FGFR gene aberrations[J]. 2022.
[3]. Xu J, Xiong J, Gu S, et al. A phase 2 study of HMPL-453, a selective FGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions[J]. 2023.
[4]. Wainberg Z A, Enzinger P C, Kang Y K, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(11): 1430-1440.

 

 

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