2022 ASCO FGFR靶点篇 | 老药新药轮番登场，胆管癌精准治疗前路广阔

近年来，多种针对FGFR的药物处于研发中，包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类等。目前，已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、佩米替尼和Infigratinib。而其中有两款都获批了胆管癌适应症。而在今年的ASCO会议上，也有两款FGFR抑制剂公布了最新数据，疗效喜人！

厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然，作为一代FGFR抑制剂，除了获批的膀胱癌适应症，其在胆道肿瘤中也有不错的成就。

RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果。入组患者为存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者（尿路上皮癌除外），既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者。

研究纳入了178名具有32种不同实体瘤组织学的患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n = 31），高级别胶质瘤（n = 29），乳腺癌（n = 14），胰腺癌（n = 13）和鳞状非小细胞肺癌（n = 11）。此外，纳入唾液腺、甲状旁腺癌和原发性肿瘤不明的患者。74.7%（n = 133）的患者接受过2种或以上治疗方案。

研究的主要终点是由经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR），疾病控制率（DCR），临床获益率（CBR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及安全性。

在整个肿瘤不可知患者群体中，IRC评估的ORR为29.2% (95% CI, 22.7%-36.5%)，研究人员评估的ORR为26.4% (95% CI, 20.1%-33.5%)。DCR为72.5% (95% CI, 65.3% ~ 78.9%)。

此外，缓解的中位持续时间(DOR)为7.1个月(95% CI, 5.5-9.3)，在数据截止时，24名对治疗有反应的患者(51.1%)继续表现出缓解。此外，中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.0-5.6)，中位总生存期(OS)为10.9个月(95% CI, 7.9-14.3)。

在14种不同的肿瘤类型均观察到应答，其中胆管癌（n=31）ORR为41.9%，DCR高达90.3%。值得注意的是，对于一些难治性肿瘤，厄达替尼也表现出了不错的成绩：唾液腺癌(n = 5)的ORR为100%，胰腺癌(n = 4)的ORR为31%，胶质母细胞瘤(n = 6)的ORR为21%。

在安全性方面，44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应(AE)，这些不良事件可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少来管理。药物相关的AEs导致停药率为7.3%。

RAGNAR研究的结果表明，通过FGFR受体的靶向抑制，无论肿瘤位置或组织学如何，都能够为晚期FGFR驱动的癌症患者量身定制治疗方案。对RAGNAR试验中治疗的所有患者的主要分析后续将会陆续发布，值得期待。

Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。

此前，FDA也基于IIb期FOENIX-CCA2试验结果，授予Futibatinib用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者的优先审查。在2022 ASCO会议上，研究人员也对这项试验的结果进行了更新。

在本次更新分析的数据截止时，中位随访时间为25.0个月，ORR为41.7%。

中位反应持续时间（DoR）为9.5个月（74%的患者持续反应超过六个月）。此外，疾病控制率为82.5%，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为20.0个月。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是高磷血症（85%），脱发（33%），口干（30%），腹泻（28%），皮肤干燥（27%）和疲劳（25%）。大多数TRAE强度为轻度或中度，易于控制。有2例4级TRAE患者和4例患者因TRAEs而停止治疗。没有发生与治疗有关的死亡。

FGFR抑制剂佩米替尼和infigratinib已被批准用于二线治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者。FOENIX-CCA2结果或也将导致FDA批准在这种情况下使用Futibatinib，从而扩大该患者人群的治疗选择。