免疫性心肌炎

『免疫治疗最毒副作用有救了！』 近日，巴黎索邦大学开发出一种治疗PD-1相关心肌炎的方法，使用CTLA-4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂芦可替尼两种药物，将PD-1相关心肌炎的死亡率从60%降低到了3.4%[1]。 这两种药物均已在国内上市。 免疫治疗已经用于很多种癌症的治疗，挽救了无数生命。但在免疫治疗中，各种免疫相关不良反应也十分常见，虽说大多较为轻微，但也有十分危险的，比如心肌炎。 免疫治疗相关的心肌炎发生率不算高，大约在1%左右[2]，但却十分危险。除影响心肌外，免疫治疗相关的心肌炎常常还伴发周围性肌炎，影响呼吸肌。心跳和呼吸，那可是最基础的两项生命体征。它俩同时受到影响，也使得免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达20%~50%[2]。 此前的研究发现，CTLA-4信号在心肌炎的发展中有重要作用，CTLA-4抗体融合蛋白阿巴西普成功减轻了小鼠的心肌炎[3]。另外，JAK抑制剂芦可替尼可以阻断促炎细胞因子信号，抑制T细胞激活，可以与阿巴西普相互配合[4]。这两种药物能否成为免疫治疗相关心肌炎的救星？ 研究人员一共招募了40位免疫治疗相关心肌炎患者，中位年龄72岁，男性占58%，所患癌症以肺癌（9人）、皮肤癌（9人）和泌尿生殖系统肿瘤（10人）为主。这些患者大多出现了严重的肌毒性，85%出现了心电图异常，71%的患者有呼吸肌首累，超1/3的患者需要呼吸支持。 对前10位患者，研究人员按照目前指南推荐的疗法进行了治疗，先使用糖皮质激素，如无效则使用血浆置换、低剂量阿巴西普、霉酚酸酯等方法进行治疗。然而这一疗法效果很差。10位患者中有3人因心源性休克死亡，3人因呼吸衰竭死亡，死亡率高达60%。 而且研究人员发现，血浆置换虽可清除血液中残留的免疫治疗药物，但T细胞上的PD-(L)1表达却要到几个月后才能恢复。另外，阿巴西普起效较慢，在极其凶险的免疫治疗相关心肌炎中，可能来不及发挥作用。 为此，研究人员在后30位患者中修改了治疗策略，剔除了血浆置换，并一开始就使用高剂量阿巴西普，配以起效迅速的芦可替尼辅助治疗。同时，还对所有患者筛查呼吸肌的受累情况，及时应用呼吸机，以免呼吸衰竭。 新的治疗方案大幅降低免疫治疗肌毒性相关死亡 这一套组合拳下来，后30位免疫治疗相关心肌炎患者中，只有7人死亡。其中，只有1人是拒绝插管后死于呼吸衰竭，其余6人都是死于肝衰竭、新冠肺炎等其它原因，心肌炎死亡率为3.4%。 所谓大难不死必有后福，经历过心肌炎后幸存的33位癌症患者，有82%的癌症病情都得到了控制，中位无进展生存期5.7个月。而死于心肌炎的患者，中位总生存期只有0.7个月。 目前，阿巴西普和芦可替尼两种药物均已在国内上市，分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。但研究人员也强调，并非所有患者都需要整套方案，在免疫治疗相关心肌炎的治疗中，根据患者具体情况精准治疗与药物本身同等重要。 参考文献： [1]. Salem J E, Bretagne M, Abbar B, et al. Abatacept/ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(5): 1100-1115. [2]. Dougan M, Luoma A M, Dougan S K, et […]

目前，已经获批的PD-1/L1免疫药物已有8款，后续还会有更多，这对患者是一个好事，毕竟免疫治疗的效果摆在那儿。 不过，随着获批药物的增多，使用的人数逐年上涨，一些“负面消息”也接踵而来，有些患者有了顾虑。 特别是担心免疫性心肌炎，因为这是免疫治疗里致死率最高的一类不良反应，近50%的致死率，堪称“死神来了”。 图片来源：咚咚肿瘤科 本期咚咚，就带大家认识一下这个“死神级”的副作用——免疫性心肌炎。 1 免疫心肌炎 免疫治疗的“背面” 人体的免疫细胞是一个很奇妙的存在，它可以区分“非我”，保我们健康。但，我们的免疫细胞也不是一直都“在线”的，有时也会出现一些问题。 如果我们的免疫细胞，错把正常的细胞当敌人，就会发起攻击，会引起一些不好的反应，就是我们所说的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎…… 又或者免疫细胞，错把癌细胞当朋友，就会错失良机，任由癌细胞发展壮大…… 而造成免疫细胞这种“不在线”的原因就是免疫刹车系统的失灵，该松的时候不松，该踩的时候不踩。 这个免疫刹车系统，就是免疫检查点，如PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等等。 以PD-1/L1为例，当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫细胞表面的PD-1结合，就会让免疫细胞错认为这是正常细胞，肿瘤细胞得以逃脱一劫。而PD-1/L1抗体药物可阻断这种结合，免疫细胞立马识别到癌细胞这个异类，发起攻击。 这个时候问题来了，正常细胞也会利用这个免疫刹车系统，来与免疫细胞和平共处，当患者使用了免疫检查点抑制剂这类药物之后，刹车松开，免疫系统也会对正常细胞发现攻击，这就是我们所说的与免疫相关的不良反应，会导致重要器官的免疫性炎症，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎、免疫性垂体炎、免疫性肌炎、免疫性神经系统炎症（主要是免疫性脑炎和重症肌无力）等。 这里面大多的免疫性炎症，都比较好控制，情况严重的致死率一般不高，但免疫性心肌炎除外，他的致死率接近50%[1]，让人闻风丧胆。 2 免疫性心肌炎发生率极低 心肌炎虽然凶险，好在它发生概率极低。根据2016年百时美施贵宝公司的安全数据库显示，单药免疫治疗的免疫心肌炎的发生率为0.09%，双免疫联合的概率为0.27%，较单药使用较高些[2]。 需要指出的是，免疫心肌炎的病状特征特异性不强、症状不明显，医护人员有可能临床意识不足，又缺乏标准化检测定义，可能导致有些病例被忽略了。可以推测，与免疫治疗相关的心肌炎的发病频率被低估了[3,4]。 总而言之，使用免疫检查点抑制剂之后的免疫性心肌炎发生率极低，不管什么治疗方案，一万人中不到30人会发生。我们大可不必因惧怕心肌炎，而拒绝免疫治疗。 不过，发生率低也不代表平时临床治疗中就可以轻视免疫性心肌炎，毕竟致死率奇高。 究其原因，主要在于免疫性心肌炎发病迅速、急剧恶化，常常来不及处理。毕竟心脏是人体内维持生命活动的核心器官，被免疫治疗重新激活的免疫细胞拥有更强战斗力，于是免疫细胞的误杀会来得更猛烈，导致免疫性心肌炎的病程更急促和严重。 3 预防免疫性心肌炎 免疫治疗导致的免疫性心肌炎位居免疫治疗相关不良反应致死榜之首，需要高度重视。 作为患者及家属，也有必要对免疫性心肌炎有一定的认识，才有可能防范于未然，在抗肿瘤治疗的过程中不至于贻失战机。 虽然，目前尚不清楚哪类患者容易出现免疫性心肌炎，但对于以下患者要重点留意： ● 患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎； ● 心血管疾病及心肌受损，心梗、既往抗肿瘤治疗导致左心室功能失常； ● 既往使用过心脏毒性药物/手段治疗，如蒽环类药物、曲妥珠单抗、小分子靶向药物、心脏放疗； ● 使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗的患者； ● 发生其它器官系统免疫性损伤患者。 有这些情况的患者免疫性心肌炎风险更高，在使用免疫制剂治疗中需要提高警惕。 由于多数心肌炎发生时间在首次用药的17~34天内，建议在这段时间需监测心电图及实验室指标，肌酸激酶作为必查项目，尤其上述高危人群，必要时完善心脏超声、心肌酶谱、B型钠尿肽等检查[5]。 当然，在17~34天以后的治疗过程中，尽管出现心肌炎风险下降，但还是需要定期做心电图及肌酸激酶等初筛排除检查。 另外，免疫性心肌炎的症状不是很容易鉴别，而免疫性心肌炎多伴有肌炎、重症肌无力免疫损伤，所以如果患者无诱因出现眼睑下垂、四肢乏力等“心脏”外表现，或出现心慌不适、心前区疼痛等心脏表现，都需及早向医生反映。确诊为心肌炎患者应该尽早接受大剂量糖皮质激素（1g/d）治疗，并立刻终止免疫治疗。 参考文献： [1]. WangDY, Salem JE et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune […]