免疫性肠炎

母亲对孩子的爱会有多么伟大？即便是罹患癌症，妈妈们也甘愿承受风险，在面临癌症治疗痛苦与副作用的同时，冒险将胎儿生下来。这样做虽然会给妈妈和孩子同时都带来危险，但生命是一位母亲给孩子最大的馈赠。   近期，在顶尖医学期刊《NEJM》上，就刊载了一篇报告：一位罹患黑色素瘤的孕妇在孕期接受免疫治疗后，出生的婴儿存在重度免疫相关肠炎的病例报告。 根据报告显示：目前在已有的临床报告中，共有14位患者在妊娠期间接受过PD-1抑制剂的治疗，目前均未报告严重的不良反应。但这些患者大多数选择了终止妊娠，进行流产。 本次研究分享的案例，不仅展现出了一位妈妈伟大的母爱，对于免疫治疗的研究而言也是一个全新的临床进展：如母体罹患癌症，必须接受免疫治疗的情况下，越接近妊娠中期后期（或更晚时），胎儿或婴儿受到影响的可能就更高，免疫相关不良事件的可能性就更高，风险随着胎龄的增加而增加。 这例报告中，这位勇敢的妈妈来自美国。她在26岁时被确诊为腿部浅表性扩散黑色素瘤，这是一种相对罕见的疾病，在中国的发病率仅为0.9/10万人，而在美国发病率约为22/10万人。但它的发展非常隐秘，一般很难及时发现，前不久《中国好声音第二季》的亚军张恒远就是因为这类癌症去世。 经过诊断，这位患者已属于IIIB期，即我们常说的“局部晚期”。但经过医生们讨论，认为她依然具备手术机会。在进行了主病灶及淋巴结切除后（其中两个淋巴结为转移阳性），医生们开始进行进一步的检查，确定下一步的治疗方案。 就在这个时候，意外发生了：在进行超声检查时，医生们惊讶的发现这位患者已经怀孕了！并且已处于妊娠状态达9周。在正常情况下，这个时候医生们会劝说患者进行引产，终止妊娠；然而在沟通过程中，这位准妈妈有着保护宝宝强烈的愿望，同时也有着比较强的治疗诉求。经过医生们广泛的多学科讨论，“艺高胆大”的美国医生们决定秉持人文关怀，在妊娠的状态下开展治疗。 在妊娠第16周时，医生们为患者进行了第一次PD-1抑制剂的免疫治疗（选择药物为K药，剂量为每6周400毫克）。经过4个月的免疫治疗后，患者并未出现复发的情况，但其游离甲状腺素和皮质醇水平下降。经过分析，医生们怀疑是免疫介导的垂体炎或肾上腺炎导致的副作用，在这位准妈妈妊娠35周时开始使用氢化可的松进行副作用的控制治疗。 在妊娠37周时，也就是最后一次K药治疗后的3周，由于这位孕妈妈胆汁淤积，医生决定进行催产，于是，这位孕妈妈成功顺产下了一个健康的男宝宝。出生时孩子的体重为3.3千克，且没有大家担心的先天性畸形等问题。在这位宝宝8周的时候，医生们也在随访中发现宝宝的体重正常增长，体格和神经学检查正常，腹部超声检查结果、血细胞计数等均为正常。 就在大家觉得松了一口气，宝宝健康成长的时候，免疫治疗延后的副作用降临到了这位男婴身上。 当这位婴儿4个月大的时候，他开始出现了持续3周的腹泻及体重降低的症状，严重时甚至开始出现呕吐。来到医院以后，医生们除了发现这位男婴感染了新冠病毒以外，没有发现其他的问题。 经过一段时间的治疗，腹泻的情况并没有得到改善。随着体重进一步下降，这位婴儿被转移到上级的医疗中心进行进一步的诊断及治疗。来到新的医疗中心就诊后，这位男婴的情况已经恶化为重度低白蛋白血症（11g/L [参考范围，25-50]），并伴有低丙种球蛋白血症。医生们怀疑是肠道炎症导致的腹泻及呕吐。 于是，医生们为这位4.5个月大的婴儿进行了胃镜与肠镜。   结论果然不出所料：胃、十二指肠和结肠粘膜充血，十二指肠隐窝中出现绒毛萎缩、慢性炎症和细胞凋亡增加的情况，胃、乙状结肠和直肠出现反应性变化。医生们惊奇的发现，这位男婴的肠道炎症情况与成年人接受PD-1免疫治疗后的免疫性肠炎非常相似！ 进一步的全外显子组测序结果显示，一组已知的遗传变异与原发性免疫缺陷和极早发性炎症性肠病相关。简单来说，免疫治疗的副作用，通过母体在妊娠过程中转移到了胎儿身上！血液检查的结果也支持了这一推论：在这位男婴的血检中，大多数外周CD4+和CD8+T细胞具有过度激活的表型，这与接受PD-1免疫治疗的成年患者血液检查结果极为相似。 找到了病因，治疗就有了方向。医生们最开始选择了应对PD-1抑制剂副作用最常见的治疗药物——糖皮质激素：为患儿静脉注射泼尼松龙1周，剂量为2mg/kg/d，随后在13周内逐渐减量。 效果立竿见影。在第一周，患儿的腹泻情况就大幅减轻，肠内喂养的耐受性逐步增强；糖皮质激素用药3周后，患儿十二指肠活检显示细胞浸润和细胞凋亡减少。 为了进一步控制病情，医生们选择了应对PD-1副作用的另一大重磅药物：英夫利昔单抗。治疗开始时，药物剂量为每公斤体重/6mg英夫利昔单抗静脉注射。随后，根据药物的血清水平，每5至10周进行一次维持治疗，每次的剂量为4至8mg/kg。 入院2周以后，找到了病因的患儿已经可以出院了！这个时候患儿的已经恢复了正常。而在三次英夫利昔单抗的治疗后，患儿的外周T细胞活化情况已经恢复了正常，胃十二指肠镜检查显示粘膜正常。持续治疗后，患儿3岁时其胃十二指肠镜检查显示肠黏膜正常，活检显示绒毛结构正常，无炎症征象。 至此，这位男孩从娘胎中带出来的PD-1抑制剂副作用总算圆满解决了。这也给我们提了个醒：PD-1抑制剂的副作用五花八门，很多时候可能出现连我们也意想不到的意外情况。在治疗过程中大家一定要增加警惕，遵循医嘱，避免副作用的侵袭。    

目前，国内越来越多的病友开始使用免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市，越来越多的适应症获批。 好处自然很明显，不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过，是药三分毒，这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强，免疫细胞错误地攻击正常细胞，导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说，免疫性炎症的发生率较低，而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用，免疫性炎症发生率最低； ○ CTLA-4抗体单药使用，免疫性炎症发生率居中； ○ 双免疫治疗（PD-1联合CTLA-4抗体），免疫性炎症发生率最高。 一般而言，轻度的免疫性炎症，通过停药、口服或者外用激素处理即可控制；中重度的免疫性炎症，需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制；3-4级严重的免疫性炎症一旦发生，一般建议永久停药，这类病人一旦再次使用，发生严重的免疫性炎症的概率，据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中，肠炎是常见的一种，主要表现为抗生素治疗无效的腹泻，并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外，如何预防更是大家关注的焦点。近期，一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授，首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料： ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查，其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎，总体发生率为17.4%； ○ 这37位免疫性肠炎患者中，8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的，3-4级是中重度的； ○ 这38次免疫性肠炎事件中，32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗，只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来，Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析，他们发现：年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后，结果令人震惊，其他因素似乎与肠炎发生都没有关系，而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率： 同步接受维生素D的患者，发生免疫性肠炎的概率是16.2%；而不接受维生素D的患者，发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用，使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然，上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院，收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料： ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查，有49人最终确认为发生了免疫性肠炎，发生率接近30%； ○ 同步使用维生素D，可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了，维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着，怎么会有这样神奇的功能？ 事实上，近年来大量研究显示，维生素D是一个重要的免疫调节分子，可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能，激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外，维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中，已经有不少证据显示，维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献： [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]

作为PD-1抑制剂中的急先锋，pembrolizumab已被批准用于多种癌症的一线治疗，比如恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌和MSI-H/dMMR实体瘤。 但是免疫抑制治疗所带来的副作用，特别是皮肤相关的副作用却一直困扰着无数肿瘤病人，目前已经报道过的皮肤副作用有白癜风、斑秃、麻疹样症状和大疱性类天疱疮（相关情况可以看之前的文章：PD-1副作用处理：缓解副作用，还能增强疗效）。 近日，Kimberly Shao等人首次报道了一例狼疮样皮疹的不良反应，又丰富了PD-1治疗的不良反应情况。 患者是名身患Ⅳ期黑色素瘤的54岁老年男性，每3周接受2mg/kg的pembrolizumab治疗，每2个月接受1次PET-CT检测，以确认pembrolizumab的局部疗效和皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜、骨等组织转移病灶的治疗情况。 治疗3个月后，他首次出现了免疫相关性结肠炎（2级免疫相关不良反应），经过强的松和布地奈德的治疗，病情得到了一定缓解。 治疗第7个疗程时，病人出现了胆囊炎，并接受了胆囊摘除术，在整个围手术期中，pembrolizumab和布地奈德的治疗一直都在进行。 在病人结束pembrolizumab治疗的2个半月后（即开始治疗的7个月后），病人的背部，胸部，侧臂，大腿和腹部爆发性的出现了非瘙痒性的斑丘疹，在经过了系统性的体格检查后发现其身体状况包括血细胞计数和肝功能检查均未出现异常。在对其背部的红斑进行病理活检后发现，其真皮、表皮交界处出现了淋巴细胞浸润，部分角质细胞出现了异常角化，小血管和毛囊周围可见到明显的淋巴细胞炎症反应。PAS染色并未发现基膜增厚，阿尔新蓝染色发现粘液性物质增多。以上这些特征可被总结为狼疮样反应。在未使用局部类固醇和其他类型药物治疗的情况下，这些皮肤症状在1个月内自行缓解。  作为第一个狼疮样皮炎的报道，这个病例说明了，即使在结束治疗后的一段比较长的时间内，免疫相关不良反应仍有可能发生，而这种新的皮肤不良反应的报道也将进一步充实人们对pembrolizumab相关不良反应的了解，缓解患者对不良反应的焦虑。   参考文献： [1] Shao K1, McGettigan S2, Elenitsas R1, Chu EY1.Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: An immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy.J Cutan Pathol. 2018 Jan;45(1):74-77. doi: 10.1111/cup.13059. Epub 2017 Nov 10.